Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Pregabalin Aurovitas, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N02BF02). Pod względem chemicznym jest to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego, a dokładniej kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania na poziomie molekularnym oraz szerokim spektrum zastosowań klinicznych w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny opiera się na jej zdolności do wiązania się z pomocniczą podjednostką białkową α2-δ kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. To swoiste powinowactwo do określonej struktury białkowej stanowi kluczowy element działania farmakodynamicznego pregabaliny, różniący ją od innych leków przeciwpadaczkowych czy przeciwbólowych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu różnych postaci bólu neuropatycznego, w szczególności w neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu neuropatycznym po urazie rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących innych modeli bólu neuropatycznego.³

Pregabalina była poddana ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających do 13 tygodni przy zastosowaniu dawkowania dwa razy na dobę (BID) oraz w badaniach trwających do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Analizy porównawcze wykazały, że oba schematy dawkowania – BID i TID – charakteryzowały się podobnymi profilami bezpieczeństwa i skuteczności terapeutycznej.⁴

Istotnym aspektem działania przeciwbólowego pregabaliny jest szybkość uzyskiwania efektu terapeutycznego. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, u pacjentów z bólem neuropatycznym zarówno pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w ciągu pierwszego tygodnia terapii. Co szczególnie istotne, efekt przeciwbólowy utrzymywał się przez cały okres badania, co świadczy o stabilności działania terapeutycznego pregabaliny.⁵

Analizując skuteczność terapeutyczną w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, zaobserwowano znaczącą różnicę w porównaniu z placebo. W kontrolowanych badaniach klinicznych u 35% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowano poprawę w wynikach skali nasilenia bólu o co najmniej 50%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo taką poprawę zaobserwowano jedynie u 18% pacjentów. Co interesujące, analizy podgrup wykazały, że nawet u pacjentów nieodczuwających senności jako działania niepożądanego, skuteczność terapeutyczna była wyraźnie wyższa (33% pacjentów z poprawą ≥50%) w porównaniu z grupą placebo (18%). Natomiast wśród pacjentów zgłaszających senność, odsetek osiągających istotną klinicznie poprawę był jeszcze wyższy – 48% w grupie leczonej pregabaliną wobec 16% w grupie placebo.⁶

W przypadku bólu neuropatycznego pochodzenia ośrodkowego, skuteczność pregabaliny również przewyższała placebo. W kontrolowanym badaniu klinicznym poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50% odnotowano u 22% pacjentów leczonych pregabaliną, w porównaniu do zaledwie 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Padaczka – terapia skojarzona

Właściwości przeciwpadaczkowe pregabaliny zostały ocenione w badaniach klinicznych dotyczących terapii skojarzonej. Przeprowadzono 3 kontrolowane badania kliniczne, trwające 12 tygodni, w których stosowano dawkowanie dwa razy na dobę (BID) lub trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania (BID i TID) okazały się porównywalne.⁸

Istotną cechą działania przeciwpadaczkowego pregabaliny jest szybkość wystąpienia efektu terapeutycznego. Zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed upływem pierwszego tygodnia leczenia, co stanowi korzystny aspekt kliniczny, szczególnie istotny w populacji pacjentów z trudnymi do kontroli napadami padaczkowymi.⁹

Padaczka – populacja dzieci i młodzieży

Stan wiedzy na temat stosowania pregabaliny u dzieci i młodzieży jest ograniczony. Nie określono jednoznacznie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 roku życia oraz u młodzieży. Przeprowadzono szereg badań w różnych grupach wiekowych populacji pediatrycznej:¹⁰

• Badania farmakokinetyki i tolerancji z udziałem 65 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat z napadami padaczkowymi częściowymi
• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• Dwa roczne otwarte badania bezpieczeństwa obejmujące 54-osobową i 431-osobową grupę dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem populacji pediatrycznej były ogólnie podobne do występujących u dorosłych. Jednak istotną różnicą było częstsze występowanie takich działań niepożądanych jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych w porównaniu z badaniami u dorosłych pacjentów z padaczką.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, dzieci i młodzież (w wieku 4-16 lat) przydzielono do trzech grup terapeutycznych: pregabalina w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę), pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo. Analiza skuteczności wykazała, że w grupie otrzymującej wyższą dawkę pregabaliny (10 mg/kg mc./dobę) osiągnięto statystycznie istotną redukcję częstości napadów – u 40,6% pacjentów stwierdzono co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowej (p=0,0068 vs. placebo). Natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę pregabaliny (2,5 mg/kg mc./dobę) odsetek pacjentów z poprawą ≥50% wyniósł 29,1% (p=0,2600 vs. placebo), a w grupie placebo 22,6%. Wyniki te wskazują na zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki pregabaliny.¹²

Badanie przeprowadzone u młodszych dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) trwało 14 dni i obejmowało porównanie trzech grup: pregabalina w dawce 7 mg/kg mc./dobę, pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę oraz placebo. Wyniki wykazały, że mediana częstości napadów 24-godzinnych przed rozpoczęciem badania i na końcowej wizycie wynosiła odpowiednio 4,7 i 3,8 w grupie otrzymującej pregabalinę 7 mg/kg mc./dobę, 5,4 i 1,4 w grupie otrzymującej pregabalinę 14 mg/kg mc./dobę oraz 2,9 i 2,3 w grupie placebo. Stwierdzono, że stosowanie pregabaliny w wyższej dawce (14 mg/kg mc./dobę) prowadziło do znaczącego zmniejszenia logarytmicznie przekształconej wartości częstotliwości napadów częściowych w porównaniu do placebo (p=0,0223). Natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę pregabaliny (7 mg/kg mc./dobę) nie wykazano istotnej poprawy w porównaniu do placebo.¹³

Dodatkowo przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). W badaniu wzięło udział 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 osób w wieku 5-16 lat. Pacjentom podawano pregabalinę jako terapię wspomagającą w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę) lub 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę), lub przydzielono ich do grupy placebo. Analiza wyników wykazała, że odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, był porównywalny we wszystkich grupach badanych i wynosił odpowiednio: 41,3% w grupie leczonej pregabaliną 5 mg/kg mc./dobę, 38,9% w grupie otrzymującej pregabalinę 10 mg/kg mc./dobę oraz 41,7% w grupie placebo.¹⁴

Padaczka – monoterapia u pacjentów nowo zdiagnozowanych

Ocena pregabaliny w monoterapii padaczki została przeprowadzona w kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, z zastosowaniem schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do kluczowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Należy jednak podkreślić, że pod względem profilu bezpieczeństwa i tolerancji oba leki – pregabalina i lamotrygina – wykazywały podobne właściwości.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Program badań klinicznych oceniających pregabalinę w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) obejmował:¹⁶

• 6 kontrolowanych badań klinicznych trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Badanie długookresowe oceniające zapobieganie nawrotom objawów GAD, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Podobnie jak w przypadku działania przeciwpadaczkowego i przeciwbólowego, również w leczeniu GAD pregabalina wykazuje szybki początek działania terapeutycznego. Zmniejszenie nasilenia objawów lękowych, mierzone za pomocą standaryzowanej skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni, istotną klinicznie poprawę objawów lękowych (definiowaną jako zmniejszenie całkowitej punktacji w skali HAM-A o co najmniej 50% od wartości wyjściowej) odnotowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną, w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te potwierdzają skuteczność przeciwlękową pregabaliny, istotnie przewyższającą efekt placebo.¹⁸

Bezpieczeństwo okulistyczne pregabaliny

Jednym z aspektów bezpieczeństwa stosowania pregabaliny, który zasługuje na szczególną uwagę, jest jej potencjalny wpływ na funkcje wzrokowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie obserwowano częściej u pacjentów leczonych pregabaliną niż u osób otrzymujących placebo. Należy jednak podkreślić, że u większości pacjentów objaw ten ustępował samoistnie w miarę kontynuowania leczenia, co sugeruje rozwój tolerancji na ten efekt uboczny.¹⁹

W celu kompleksowej oceny bezpieczeństwa okulistycznego pregabaliny przeprowadzono szczegółowe badania specjalistyczne u ponad 3600 pacjentów. Badania te obejmowały ocenę ostrości widzenia, formalne badania pola widzenia oraz badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy. Wyniki tych badań wykazały:²⁰

Powyższe dane wskazują, że choć w grupie leczonej pregabaliną nieznacznie częściej obserwowano zmniejszenie ostrości widzenia (6,5% vs 4,8%) oraz zmiany pola widzenia (12,4% vs 11,7%) w porównaniu z grupą placebo, to różnice te były niewielkie. Natomiast zmiany w badaniach dna oka stwierdzono nawet rzadziej u pacjentów leczonych pregabaliną (1,7%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2,1%). Wyniki te, rozpatrywane łącznie, wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa okulistycznego pregabaliny.²¹