Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pragiola 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pregabalina, główny składnik aktywny produktu leczniczego Pragiola, została poddana licznym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jej profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do zastosowania klinicznego. Dane te obejmują wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych, teratogennych, genotoksycznych oraz karcynogennych, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Tolerancja i wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina była generalnie dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających tym stosowanym klinicznie u ludzi. Podczas badań toksyczności po wielokrotnym podaniu leku u szczurów i małp odnotowano charakterystyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), który manifestował się poprzez trzy główne typy zmian behawioralnych:²

• zmniejszenie aktywności ruchowej
• nadmierną aktywność psychoruchową
• ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)

U starszych szczurów albinotycznych zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki w przypadkach długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach co najmniej 5-krotnie przekraczających średnią ekspozycję osiąganą u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.³

Wpływ na rozród i rozwój

Przeprowadzone badania teratogenności na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki) nie wykazały działania teratogennego pregabaliny. Oznacza to, że lek nie powodował wad rozwojowych u płodów badanych zwierząt. Jednak toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacząco wyższych od tych, które stosuje się u ludzi.⁴

W badaniach toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej stwierdzono, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Ocena wpływu pregabaliny na płodność wykazała niekorzystne działanie na płodność zarówno samców jak i samic szczurów, jednakże efekty te obserwowano wyłącznie przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających ekspozycję leczniczą. Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z powyższym, zaobserwowane efekty uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Badania genotoksyczności i karcynogenności

W serii badań genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, pregabalina nie wykazywała potencjału genotoksycznego.⁷

Ocena potencjału karcynogennego pregabaliny obejmowała dwuletnie badania przeprowadzone na szczurach i myszach. W ich wyniku stwierdzono, że:⁸

• U szczurów nie zaobserwowano występowania guzów nowotworowych nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁹
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹⁰
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹¹

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, zarówno w krótkoterminowych, jak i ograniczonych długoterminowych obserwacjach klinicznych nie stwierdzono zmian w płytkach krwi u szczurów ani u ludzi. Nie istnieją zatem dowody naukowe, które wskazywałyby na ryzyko karcynogenne dla ludzi.¹²

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania porównawcze toksyczności pregabaliny u młodych i dorosłych szczurów nie wykazały jakościowych różnic w typach obserwowanej toksyczności. Stwierdzono jednak, że młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne związane z OUN:¹³

• nadpobudliwość psychoruchowa
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała

Wpływ na cykl rozrodczy u młodych szczurów obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹⁴

Interesującym zjawiskiem było osłabienie reakcji na dźwięk, które obserwowano u młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Co ważne, efekt ten nie był już widoczny po 9 tygodniach od ekspozycji, co sugeruje jego przemijający charakter.¹⁵