Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Pragiola, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbólowe, inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe (kod ATC: N02BF02). Chemicznie jest to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), o wzorze chemicznym kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pregabaliny polega na specyficznym wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Oddziaływanie to ma kluczowe znaczenie dla efektów farmakologicznych obserwowanych w badaniach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna w leczeniu bólu neuropatycznego

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu kilku rodzajów bólu neuropatycznego, w tym bólu w przebiegu neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu związanego z urazem rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono dotychczas badań oceniających skuteczność leku w innych modelach bólu neuropatycznego.³

Pregabalina została poddana ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych, w których stosowano dwa schematy dawkowania: dwa razy na dobę (BID) w badaniach trwających do 13 tygodni oraz trzy razy na dobę (TID) w badaniach trwających do 8 tygodni. Zarówno profile bezpieczeństwa, jak i skuteczności obu schematów dawkowania okazały się porównywalne.⁴

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, obejmujących pacjentów z bólem neuropatycznym pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego, zaobserwowano zmniejszenie nasilenia bólu już w pierwszym tygodniu terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.⁵

Analiza wyników kontrolowanych badań klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego wykazała, że u 35% pacjentów leczonych pregabaliną i u 18% pacjentów otrzymujących placebo odnotowano zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50%. Co istotne, podobną poprawę zaobserwowano u 33% pacjentów leczonych pregabaliną, którzy nie odczuwali senności, w porównaniu do 18% pacjentów z grupy placebo. Wśród pacjentów, u których wystąpiła senność, poprawę odnotowano u 48% pacjentów otrzymujących pregabalinę i jedynie u 16% pacjentów z grupy placebo.⁶

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego, w kontrolowanym badaniu klinicznym, poprawę definiowaną jako zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% zaobserwowano u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do zaledwie 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Skuteczność kliniczna w leczeniu padaczki

Terapia skojarzona u dorosłych

Skuteczność pregabaliny jako leku stosowanego w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lek podawano według schematów dawkowania dwa razy na dobę (BID) lub trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, oba schematy dawkowania wykazały zbliżone profile bezpieczeństwa i skuteczności. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed upływem pierwszego tygodnia leczenia.⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat oraz młodzieży nie zostały definitywnie określone. W badaniu farmakokinetyki i tolerancji, obejmującym pacjentów pediatrycznych (w wieku od 3 miesięcy do 16 lat, n=65) z napadami padaczkowymi częściowymi, zaobserwowane działania niepożądane były podobne do tych występujących u dorosłych.⁹

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo pregabaliny u dzieci i młodzieży z padaczką:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w porównaniu do badań prowadzonych u dorosłych pacjentów z padaczką, w szczególności gorączki i zakażeń górnych dróg oddechowych.¹⁰

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem populacji pediatrycznej (w wieku od 4 do 16 lat) pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupa otrzymująca placebo

Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

• 40,6% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 10 mg/kg masy ciała/dobę (p = 0,0068 vs. placebo)
• 29,1% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg masy ciała/dobę (p = 0,2600 vs. placebo)
• 22,6% w grupie pacjentów otrzymujących placebo

Powyższe wyniki wskazują na statystycznie istotną skuteczność wyższej dawki pregabaliny.¹¹

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym u najmłodszych pacjentów (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano następujący podział na grupy terapeutyczne:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 7 mg/kg masy ciała/dobę
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 14 mg/kg masy ciała/dobę
• grupa otrzymująca placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wynosiła:

Analiza statystyczna wykazała, że stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg masy ciała/dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p = 0,0223). Natomiast w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg masy ciała/dobę nie stwierdzono istotnej poprawy w porównaniu z grupą placebo.¹²

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (ang. primary generalized tonic-clonic, PGTC). W badaniu wzięło udział 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 osób w wieku od 5 do 16 lat. Pacjenci zostali przydzieleni do następujących grup terapeutycznych:

• grupa leczona pregabaliną w dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 300 mg/dobę) jako terapią wspomagającą
• grupa leczona pregabaliną w dawce 10 mg/kg masy ciała/dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) jako terapią wspomagającą
• grupa otrzymująca placebo jako terapię wspomagającą

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg masy ciała/dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te nie wykazały wyższej skuteczności pregabaliny w porównaniu do placebo w leczeniu napadów PGTC.¹³

Monoterapia u pacjentów nowo zdiagnozowanych

Pregabalina była oceniana w 1 kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym lek podawano według schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). W badaniu tym nie wykazano równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Istotne jest jednak, że oba leki – pregabalina i lamotrygina – wykazały podobne profile bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych

Ocenę skuteczności pregabaliny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych (GAD, ang. Generalized Anxiety Disorder) przeprowadzono w ramach następujących badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, obejmujące 6-miesięczną fazę prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, oceniane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (ang. Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4-8 tygodni) poprawa definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do osiągnięcia punktu końcowego została zaobserwowana u 52% pacjentów leczonych pregabaliną, w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te wskazują na wyraźną przewagę pregabaliny nad placebo w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych.¹⁶

Wpływ na parametry okulistyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewyraźne widzenie. Jednak objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia, co świadczy o rozwoju tolerancji na to działanie niepożądane.¹⁷

W ramach kontrolowanych badań klinicznych u ponad 3600 pacjentów przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne, które obejmowały:

• badania ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

W tej licznej grupie pacjentów zaobserwowano następujące zmiany parametrów okulistycznych:

Powyższe dane wskazują, że częstość występowania zmian okulistycznych u pacjentów leczonych pregabaliną była zbliżona do obserwowanej w grupie placebo, z niewielką przewagą zmniejszenia ostrości widzenia w grupie pregabaliny.¹⁸