Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Piramil Biso

Produkt Piramil Biso, zawierający substancje czynne bisoprolol i ramipryl, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, których wyniki dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa obu składników aktywnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tych substancji w oparciu o wyniki badań nieklinicznych.¹

Bisoprolol – badania przedkliniczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bisoprololu, jego toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane te pozwalają na stwierdzenie dobrego profilu bezpieczeństwa bisoprololu w badaniach przedklinicznych.²

Wpływ na reprodukcję – bisoprolol

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że bisoprolol nie miał wpływu na płodność ani zdolności reprodukcyjne zwierząt. Jest to istotna informacja z punktu widzenia oceny ogólnego profilu bezpieczeństwa tego leku.³

Jednakże przy zastosowaniu dużych dawek bisoprololu zaobserwowano toksyczny wpływ na samice doświadczalne, który objawiał się zmniejszeniem przyjmowania pokarmu i zmniejszeniem masy ciała. Ponadto wykazano działanie toksyczne na zarodki lub płody, co manifestowało się następującymi objawami:⁴

• Zwiększona częstość występowania resorpcji płodu
• Zmniejszenie masy pourodzeniowej potomstwa
• Opóźnienie rozwoju fizycznego

Co ważne, mimo tych toksycznych efektów, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował wad rozwojowych u płodów.⁵

Ramipryl – badania przedkliniczne

Badania toksyczności ostrej – ramipryl

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym ramiprylu gryzoniom i psom nie stwierdzono znaczących objawów toksyczności, co sugeruje dobrą tolerancję produktu po jednokrotnym podaniu.⁶

Badania toksyczności przewlekłej – ramipryl

Przewlekłe doustne podawanie ramiprylu szczurom, psom i małpom wykazało u wszystkich trzech gatunków zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmiany w obrazie krwi, co jest zgodne z mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁷

Przy dawkach dobowych wynoszących 250 mg/kg masy ciała zaobserwowano u psów i małp znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego w nerkach, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu i bezpośrednio związane z jego mechanizmem działania jako inhibitora ACE.⁸

W badaniach tolerancji przewlekłej ustalono maksymalne dawki, które nie powodowały szkodliwych działań (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level). Dla poszczególnych gatunków wartości te wynosiły:⁹

Interesującym odkryciem było zaobserwowanie nieodwracalnego uszkodzenia nerek u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu. Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza w kontekście potencjalnego stosowania leku u dzieci i młodzieży.¹⁰

Wpływ na reprodukcję – ramipryl

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone u szczurów, królików i małp nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu, co jest korzystnym profilem bezpieczeństwa w kontekście rozwoju płodu.¹¹

Nie stwierdzono również zaburzeń płodności u szczurów obu płci, co wskazuje na brak negatywnego wpływu ramiprylu na zdolności rozrodcze.¹²

Natomiast podawanie ramiprylu samicom szczura w czasie ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub większych powodowało u potomstwa nieodwracalne uszkodzenie nerek, manifestujące się jako poszerzenie miedniczek nerkowych. Jest to istotna obserwacja, która może mieć znaczenie w przypadku stosowania leku u kobiet w ciąży.¹³

Badania mutagenności – ramipryl

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnych systemów testowych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji, co jest korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa.¹⁴

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt Piramil Biso zawiera dobrze znane substancje czynne: bisoprolol i ramipryl. Ponieważ lek ten jest przeznaczony do stosowania jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, wprowadzenie go na rynek nie spowoduje zwiększenia narażenia środowiskowego na te substancje. Jest to istotna informacja z punktu widzenia ochrony środowiska i zrównoważonego rozwoju w farmacji.¹⁵