Właściwości farmakokinetyczne
Piramil Biso 5 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt leczniczy Piramil Biso zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl. Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennym profilem farmakokinetycznym, co wymaga szczegółowego omówienia właściwości farmakokinetycznych obu składników.

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (>90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), biodostępność leku po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi około 85-90%. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa istotnie na biodostępność bisoprololu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zazwyczaj w ciągu 2-3 godzin po podaniu doustnym. Należy zauważyć, że szybkość oraz zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH środowiska i mogą wykazywać zmienność. Po doustnym podaniu 10 mg fumaranu bisoprololu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągane jest po około 2 godzinach (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego i, ze względu na mały efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10 – 15%), dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi około 85 – 90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin. Zgłoszono jednak również, że szybkość/zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>1}

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania nerkowego wynosi 1:1. Badania na modelach zwierzęcych wskazują, że bisoprolol jest szybko i szeroko dystrybuowany w organizmie, przy czym w małym stopniu przenika przez łożysko. Ponadto, w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami jak metoprolol czy propranolol, bisoprolol w znacznie mniejszym stopniu przenika przez barierę krew-mózg.²

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie bisoprololu zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez następczej koniugacji. Lek jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do nieaktywnych metabolitów. W mniejszym stopniu bisoprolol jest również metabolizowany przez CYP2D6, jednak nie wydaje się to mieć istotnego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenianie prowadzące do powstania 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Te trzy metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka. Warto podkreślić, że bisoprolol nie jest metabolizowany stereoselektywnie u człowieka i nie podlega polimorfizmowi genetycznemu oksydacji typu debryzochinowego. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Ponieważ bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje on umiarkowany klirens wątrobowy oraz niewielki efekt pierwszego przejścia (≤10%) po podaniu doustnym.³

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest eliminowany z organizmu dwiema drogami. 50% dawki jest metabolizowane przez wątrobę do nieaktywnych metabolitów, które następnie wydalane są przez nerki. Pozostałe 50% wydalane jest przez nerki w postaci niezmetabolizowanej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki. Całkowity klirens wynosi około 15 l/godz. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co umożliwia uzyskanie efektu terapeutycznego utrzymującego się przez 24 godziny po podaniu raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony do około 18 godzin, a u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁴

Liniowość/nieliniowość bisoprololu

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i nie jest zależna od wieku pacjenta. Stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 mg do 20 mg.⁵

Farmakokinetyka bisoprololu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Parametry farmakokinetyczne badano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach leczenia bisoprololem w dawce 10 mg na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy osiągało wartość 62 µg/l (dla porównania, u zdrowych ochotników wynosiło 36 µg/l). Zmiany te nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: W badaniu trwającym 12 tygodni monitorowano pacjentów dializowanych otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego. Parametry farmakokinetyczne porównano z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu z grupą ochotników. Maksymalne stężenie (Cmax) bisoprololu u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg było zbliżone do Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Klirens bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.⁷

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się w klinicznie istotnym stopniu u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.⁸

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stadium III według klasyfikacji NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce dobowej 10 mg wynosi 64±21 ng/ml, a okres półtrwania 17±5 godzin.⁹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym, ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie jest istotnie modyfikowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po podaniu doustnym dawki 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, który jest jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.¹⁰

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat w około 56%. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i wiąże się z nim w stężeniach zbliżonych do stężenia enzymu, powoli ustanawiając równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym w wątrobie, nerkach i płucach wykazano znacznie wyższe stężenia ramiprylu niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 litrów, zaś względna objętość dystrybucji ramiprylatu wynosi około 500 litrów.¹¹

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu – ramiprylatu – przez karboksyloesterazy. Ponadto powstają również inne metabolity: ester diketopiperazyny, kwas diketopiperazyny i glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu, które są nieaktywne farmakologicznie.¹²

Eliminacja ramiprylu

Po doustnym podaniu ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Substancje odzyskane z kałem mogą stanowić zarówno metabolity wydalane z żółcią, jak i niewchłonięty lek. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy:

• Faza początkowa, szybki spadek – reprezentuje dystrybucję leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny
• Pozorna faza eliminacji – charakteryzująca się okresem półtrwania 9-18 godzin
• Faza końcowej eliminacji – z wydłużonym okresem półtrwania >50 godzin

To długotrwałe utrzymywanie się ramiprylatu w osoczu jest związane z jego silnym wiązaniem z ACE i powolną dysocjacją od enzymu. Szacuje się, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnych dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężeń ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica wiąże się z nasycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę osiągane są po około 2-4 dniach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu po podaniu wielokrotnych dawek raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. ^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnych dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężeń ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i dłużej dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica jest związana z nasycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane po około drugim do czwartego dnia leczenia. Nie oczekuje się znaczącej kumulacji ramiprylatu po podaniu wielokrotnych dawek raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.”>13}

Liniowość/nieliniowość ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 mg do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Obserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁴

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W tej grupie pacjentów obserwuje się zwiększone stężenie ramiprylu w osoczu. Stężenia maksymalne ramiprylatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się jednak od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Wynikiem tego jest zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁶

Karmienie piersią: Po doustnym podaniu ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu ani jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednakże wpływ wielokrotnego podawania na stężenie w mleku nie został zbadany.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku: Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u starszych pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Wydalanie z moczem nie różniło się istotnie u młodszych ochotników i osób starszych. Ogólnie rzecz biorąc, dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były zbliżone do odpowiadających danych u młodszych, zdrowych osób. W innych badaniach stwierdzono jednak wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat) pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat).¹⁸

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p <0,01) oraz z dawką (p <0,001). W każdej z badanych grup wartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka. Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg masy ciała ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała powodowała ekspozycję u dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg.<sup data-drug="Piramil Biso" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p 19

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III-IV) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml i było osiągane po 1,4 godz.; okres półtrwania (t1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu osiągało wartość 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz., z okresem półtrwania dla substancji czynnej wynoszącym 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a u 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż u zdrowych ochotników. Te wyniki wskazują, że dla pacjentów z niewydolnością serca odpowiednia może być niższa dawka początkowa (1,25-2,5 mg), z indywidualnym dostosowaniem dawki, a dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.²⁰

Różnice rasowe: Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym ramiprylu, jest na ogół mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.²¹