Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Paracetamol Accord 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fingolimodu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach, co pozwoliło na szczegółową ocenę profilu bezpieczeństwa tego związku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi. Analiza danych z tych badań dostarcza istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem fingolimodu u pacjentów.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał istotny wpływ:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego (u kilku gatunków)
• Naczynia krwionośne – waskulopatię obserwowano wyłącznie u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę²

Badania karcynogenności

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy fingolimodu u dwóch gatunków gryzoni. W 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc. (odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg), nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze. Natomiast w 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.³

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania genotoksyczności wykazały, że fingolimod nie posiada potencjału mutagennego ani klastogennego, co zmniejsza ryzyko uszkodzenia materiału genetycznego przy stosowaniu tego leku.⁴

Wpływ na płodność

Badania wpływu fingolimodu na płodność przeprowadzono na szczurach obojga płci. Wyniki wykazały, że fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), która odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.⁵

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały, że fingolimod posiada potencjał teratogenny. U szczurów obserwowano działanie teratogenne po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Co istotne, ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do ekspozycji występującej u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.⁶

W przypadku królików pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa, jednak zaobserwowano znaczące efekty toksyczne dla rozwijających się płodów:

• Po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu
• Po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów

Należy podkreślić, że ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji obserwowanej u pacjentów.⁷

Rozwój pourodzeniowy

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek, które nie powodowały toksycznych działań na matkę. Jednakże masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem.⁸

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania na zwierzętach potwierdziły, że fingolimod przenika przez istotne bariery biologiczne:

• Do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji – w stężeniach od 2 do 3 razy większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki
• Przez łożysko u ciężarnych królików – zarówno fingolimod, jak i jego metabolity⁹

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności na młodych osobnikach szczurów, które wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Powyższe efekty nie zostały jednak uznane za działania niepożądane. Ogólnie, działania fingolimodu związane z leczeniem młodych osobników zwierząt były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie. Zaobserwowano jednak pewne różnice specyficzne dla młodych osobników:¹⁰

• Zmiany w mineralnej gęstości kości obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
• Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, w przeciwieństwie do osobników dorosłych¹¹

Zestawienie dawek i ekspozycji w badaniach przedklinicznych