Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Dane farmakokinetyczne dotyczące fingolimodu pochodzą z badań przeprowadzonych wśród zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Należy podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność terapeutyczną leku jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie i biodostępność

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (t_max) po 12-16 godzinach od podania. Stopień wchłaniania leku jest wysoki i wynosi ≥85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym została określona na poziomie 93% (przedział ufności 95%: 79-111%). W przypadku regularnego stosowania fingolimodu raz na dobę, stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1-2 miesięcy i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Istotnym aspektem praktycznym jest brak wpływu pokarmu na parametry farmakokinetyczne fingolimodu. Spożycie posiłku nie powoduje zmian w maksymalnym stężeniu leku (C_max) ani w całkowitej ekspozycji (AUC) na fingolimod. Zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie C_max fosforanu fingolimodu o 34%, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) pozostawało bez zmian. Z tego względu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja leku w organizmie

Fingolimod charakteryzuje się znaczną dystrybucją w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. W przypadku fosforanu fingolimodu, wychwyt przez komórki krwi jest mniejszy i wynosi <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit (fosforan fingolimodu) wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99%.⁴

Fingolimod charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji wynoszącą około 1200±260 litrów, co świadczy o intensywnej dystrybucji leku do tkanek organizmu. W badaniu z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę dożylną znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu, wykazano, że substancja ta przenika do mózgu. Inny istotny aspekt dystrybucji fingolimodu został zbadany u 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę. Średnia ilość fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustnie dawka leku (0,5 mg).⁵

Metabolizm fingolimodu

U ludzi fingolimod ulega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Proces eliminacji fingolimodu przebiega głównie poprzez biotransformację oksydacyjną, katalizowaną przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy. W dalszej kolejności lek ulega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Zaobserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu.⁶

Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [14C], głównymi składnikami we krwi ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki były: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne, w tym kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja fingolimodu

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, natomiast średni końcowy okres półtrwania (t₁/₂) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i jego aktywnego metabolitu – fosforanu fingolimodu – zmniejszają się równolegle w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym, około 81% dawki fingolimodu jest wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Eliminacja przebiega powoli. Warto podkreślić, że fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, znajdują się natomiast w kale, każdy w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach od podania możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki leku.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka fingolimodu charakteryzuje się proporcjonalnością dawki. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób wprost proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu zarówno dawki 0,5 mg, jak i dawki 1,25 mg raz na dobę.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, pochodzenie etniczne i zaburzenia czynności nerek

Analiza farmakokinetyki fingolimodu wykazała brak istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych fingolimodu i fosforanu fingolimodu pomiędzy kobietami i mężczyznami, pacjentami z różnych grup etnicznych, a także u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu – od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu obserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych fingolimodu:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A wg Child-Pugh) nie odnotowano zmian w C_max fingolimodu, natomiast AUC zwiększyło się o 12%.¹²
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B wg Child-Pugh) charakteryzowali się niezmienioną wartością C_max, przy jednoczesnym wzroście AUC o 44%.¹³
• W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) zaobserwowano znaczący wzrost AUC o 103%, przy zachowaniu niezmienionego C_max dla fingolimodu. Dodatkowo u tych pacjentów C_max fosforanu fingolimodu obniżyło się o 22%, natomiast AUC nie ulegało istotnym zmianom.¹⁴

Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pozorny okres półtrwania fingolimodu pozostaje niezmieniony u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ulega wydłużeniu o około 50%.¹⁵

Ze względu na istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej dostarczyły istotnych informacji dotyczących stosowania fingolimodu u młodszych pacjentów:

• U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.¹⁸
• Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest około 25% niższe u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących dawkę 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu raz na dobę, w porównaniu do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg raz na dobę.¹⁹

Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania fingolimodu u dzieci poniżej 10. roku życia.²⁰