Bradyarytmia jako konsekwencja stosowania fingolimodu

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca oraz możliwością wydłużenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W pojedynczych przypadkach może to prowadzić do przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego. Spowolnienie akcji serca pojawia się w ciągu pierwszej godziny po podaniu dawki początkowej, osiągając maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten utrzymuje się w kolejnych dniach, jednak z mniejszym nasileniem, i zazwyczaj słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas kontynuacji leczenia częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca, choć u pojedynczych pacjentów może nie osiągnąć stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca terapii.¹

Monitorowanie pacjenta po pierwszej dawce

Ze względu na ryzyko wystąpienia bradyarytmii, wszyscy pacjenci powinni podlegać ścisłej obserwacji po podaniu pierwszej dawki fingolimodu. Zalecane postępowanie obejmuje:²

• Wykonanie badania EKG i pomiaru ciśnienia krwi przed podaniem pierwszej dawki oraz po 6 godzinach od jej podania
• Monitorowanie pacjenta przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi
• Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania EKG w czasie tego 6-godzinnego okresu

Takie same środki ostrożności należy zastosować, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.³

Przedłużenie okresu monitorowania

Monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny w następujących przypadkach:⁴

• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (co sugeruje, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić)

Monitorowanie należy przedłużyć co najmniej do następnego dnia w sytuacjach:⁵

• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi:
  • <45 uderzeń/min u pacjentów dorosłych
  • <55 uderzeń/min u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych
  • <60 uderzeń/min u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• Jeśli zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms
• W przypadku wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia

Przeciwwskazania związane z ryzykiem bradyarytmii

Fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z:⁶

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Objawową bradykardią w wywiadzie
• Nawracającymi omdleniami
• Zatrzymaniem akcji serca w wywiadzie
• Istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 ms u dorosłych kobiet, QTc>460 ms u dzieci i młodzieży płci żeńskiej lub >450 ms u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej)
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym

U tych pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Konieczna jest konsultacja kardiologiczna przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia najbardziej odpowiedniego sposobu monitorowania. W takich przypadkach zaleca się przynajmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia.⁷

Interakcje lekowe związane z bradyarytmią

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki wpływające na czynność serca:⁸

• Beta-adrenolityki
• Inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (np. werapamil, diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy, pilokarpina)

Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem wiąże się z ryzykiem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie te leki.⁹

U takich pacjentów leczenie fingolimodem można rozważyć wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem terapii fingolimodem należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca. Jeśli odstawienie tych leków nie jest możliwe, konieczna jest konsultacja kardiologiczna w celu określenia odpowiedniego monitorowania pacjenta, z zaleceniem przedłużonej obserwacji co najmniej do następnego dnia.¹⁰

Zakażenia w trakcie leczenia fingolimodem

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, które mogą być śmiertelne. Kluczowe znaczenie ma odpowiednie monitorowanie i wczesne rozpoznawanie infekcji.¹¹

Ocena morfologii krwi

Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. W związku z tym:¹²

• Przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne (wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi
• Ocena morfologii krwi jest zalecana okresowo w trakcie leczenia:
  • w miesiącu 3 od rozpoczęcia leczenia
  • później przynajmniej raz na rok
  • w przypadku wystąpienia objawów zakażenia

Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10⁹/l powinna prowadzić do przerwania leczenia fingolimodem do czasu powrotu do wartości wyjściowych.¹³

Postępowanie przy zakażeniach

Leczenie fingolimodem należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia.¹⁴

W przypadku pacjentów leczonych fingolimodem:¹⁵

• Należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i strategie terapeutyczne przy wystąpieniu objawów zakażenia
• Przy podejrzeniu ciężkiego zakażenia należy rozważyć skierowanie pacjenta do specjalisty chorób zakaźnych
• Pacjentów należy poinstruować o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu

Należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia. Przed wznowieniem terapii konieczna jest ponowna ocena stosunku korzyści do ryzyka.¹⁶

Należy pamiętać, że eliminacja fingolimodu z organizmu po zakończeniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, dlatego konieczne jest monitorowanie pacjenta pod kątem zakażeń w tym okresie.¹⁷

Zakażenia wirusowe wymagające szczególnej uwagi

Zakażenie wirusem Herpes

Poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca były raportowane w trakcie leczenia fingolimodem. W przypadku wystąpienia takich powikłań należy natychmiast przerwać leczenie fingolimodem i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.¹⁸

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy:

• Ocenić odporność pacjentów na wirus ospy wietrznej
• U pacjentów bez udokumentowanej przebytej ospy wietrznej lub pełnego cyklu szczepień – przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
• U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał – podać pełny cykl szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem
• Rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu, aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu immunizacji

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, niekiedy śmiertelne, zgłaszano po około 2-3 latach leczenia fingolimodem. U pacjentów z objawami sugerującymi kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (np. bólem głowy z towarzyszącymi zaburzeniami psychicznymi, splątaniem, omamami i/lub zmianami osobowości) należy szybko wykonać odpowiednie badania diagnostyczne.¹⁹

W przypadku rozpoznania kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy:²⁰

• Wstrzymać podawanie fingolimodu
• Rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze
• W przypadku konieczności wznowienia leczenia fingolimodem – przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną z udziałem specjalisty chorób zakaźnych

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Podczas leczenia fingolimodem raportowano przypadki PML – zakażenia oportunistycznego wywoływanego przez wirus Johna Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki te występowały najczęściej po około 2-3 latach monoterapii.²¹

Zalecane postępowanie dotyczące monitorowania i diagnostyki PML obejmuje:²²

• Wykonanie wyjściowego badania MRI przed rozpoczęciem leczenia (najlepiej w ciągu ostatnich 3 miesięcy)
• Zwracanie uwagi na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI
• Rozważenie częstszego wykonywania MRI u pacjentów z podwyższonym ryzykiem PML
• W przypadku podejrzenia PML – natychmiastowe wykonanie badania MRI i wstrzymanie leczenia fingolimodem do czasu wykluczenia PML

Należy pamiętać, że opisywano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej wyłącznie na podstawie zmian w badaniu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV.

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)

W okresie po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń HPV, w tym brodawczaków, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się:²³

• Rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi szczepień
• Regularne wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów zależnych od HPV, w tym wykonywanie badania cytologicznego szyjki macicy, zgodnie ze standardami postępowania

Obrzęk plamki związany ze stosowaniem fingolimodu

Obrzęk plamki, z objawami ocznymi lub bez, raportowano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Występuje on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.²⁴

Monitorowanie okulistyczne

Zalecane postępowanie obejmuje:²⁵

• Wykonanie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• Przeprowadzenie badania dna oka, obejmującego badanie plamki, w przypadku zgłaszania przez pacjenta zaburzeń widzenia w dowolnym momencie leczenia

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki

Zwiększone ryzyko obrzęku plamki występuje u pacjentów:²⁶

• Z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie
• Z cukrzycą

U tych pacjentów zaleca się:

• Wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia
• Regularne kontrolne badania okulistyczne w trakcie stosowania fingolimodu

Postępowanie w przypadku wystąpienia obrzęku plamki

W przypadku rozpoznania obrzęku plamki zaleca się:²⁷

• Przerwanie leczenia fingolimodem
• Przed ewentualnym wznowieniem leczenia fingolimodem po ustąpieniu obrzęku plamki – staranne rozważenie potencjalnych korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta

Uszkodzenie wątroby podczas leczenia fingolimodem

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Raportowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia oraz przypadki klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby.²⁸

Objawy uszkodzenia wątroby mogą pojawić się już po 10 dniach od pierwszej dawki leku, ale raportowano je również po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów otrzymujących placebo.²⁹

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia:³⁰

• Należy zapoznać się z wynikami aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy

W trakcie leczenia:³¹

• Należy kontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy:
  • W 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
  • Następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia fingolimodem

Postępowanie przy nieprawidłowościach w badaniach wątrobowych

W przypadku podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych bez objawów klinicznych:³²

• Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN, bez zwiększenia stężenia bilirubiny:
  • Należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP)
  • Poszukiwać innej etiologii zaburzeń czynności wątroby
• Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny:
  • Należy zakończyć podawanie fingolimodu
  • Kontynuować monitorowanie czynności wątroby
  • Leczenie można wznowić po normalizacji parametrów, po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących zaburzenia czynności wątroby:³³

• Objawy mogą obejmować: nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu, żółtaczkę, ciemne zabarwienie moczu
• Należy natychmiast skontrolować aktywność enzymów wątrobowych
• Jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby (np. aktywność transaminaz powyżej 5-krotności GGN i/lub zwiększenie stężenia bilirubiny), należy przerwać podawanie fingolimodu
• Decyzja o wznowieniu leczenia zależy od ustalenia przyczyny uszkodzenia wątroby oraz od oceny stosunku korzyści do ryzyka nawrotu zaburzeń czynności wątroby

Przeciwwskazania dotyczące stosowania u pacjentów z chorobami wątroby

Fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C wg Child-Pugh).³⁴

Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia.³⁵

Wpływ na ciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średni wzrost ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. To zwiększenie pojawiało się po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się w trakcie dalszej terapii.³⁶

W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.³⁷

Ze względu na ten efekt, u pacjentów leczonych fingolimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności lub rozważyć inne opcje terapeutyczne.³⁸

Działania na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano od pierwszego miesiąca leczenia, a następnie utrzymywały się na stabilnym poziomie.³⁹

U pacjentów z następującymi schorzeniami układu oddechowego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania fingolimodu:⁴⁰

• Ciężka choroba układu oddechowego
• Zwłóknienie płuc
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po stosowaniu dawki 0,5 mg. Objawami tego zespołu są:⁴¹

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności, wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe

Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak opóźnienie rozpoznania i leczenia może prowadzić do trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, leczenie fingolimodem należy przerwać.⁴²

Ryzyko nowotworów złośliwych podczas leczenia fingolimodem

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie różnych nowotworów skóry, w tym:⁴³

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów obejmują:⁴⁴

• Czujną obserwację pod kątem zmian skórnych
• Ocenę dermatologiczną skóry:
  • Na początku leczenia
  • Następnie co 6-12 miesięcy
• Skierowanie pacjenta do dermatologa w przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian

Dodatkowe zalecenia dla pacjentów:

• Unikanie ekspozycji na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony skóry
• Zakaz stosowania fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA podczas leczenia fingolimodem

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków. Przypadki miały niejednorodny charakter i obejmowały:⁴⁵

• Chłoniaki nieziarnicze
• Chłoniaki z komórek B i T
• Skórny chłoniak z komórek T (ziarniniak grzybiasty)
• Opisano również śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV)

U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy natychmiast zakończyć leczenie fingolimodem.⁴⁶

Zmiany guzopodobne w przebiegu SM

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu stwardnienia rozsianego. W przypadku ciężkich rzutów choroby należy wykonać badanie MRI w celu wykluczenia zmian guzopodobnych. Lekarz powinien indywidualnie ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia fingolimodem.⁴⁷

Postępowanie przy przerwaniu leczenia fingolimodem

W przypadku decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem należy uwzględnić, że eliminacja leku z organizmu trwa około 6 tygodni. W tym okresie stężenie fingolimodu w organizmie stopniowo się zmniejsza.⁴⁸

Liczba limfocytów u większości pacjentów stopniowo wraca do wartości prawidłowych w ciągu 1-2 miesięcy od zakończenia leczenia, choć pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej.⁴⁹

Podawanie innych leków immunosupresyjnych w okresie eliminacji fingolimodu z organizmu może prowadzić do działania addycyjnego na układ immunologiczny, dlatego zalecana jest ostrożność przy takim postępowaniu.⁵⁰

Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia

Po przerwaniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów obserwowano rzadko gwałtowny nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia). Zjawisko to występowało najczęściej w ciągu 12 tygodni od przerwania leczenia, choć zgłaszano je również w okresie do 24 tygodni po zakończeniu terapii.⁵¹

Podczas przerywania leczenia fingolimodem należy zachować ostrożność i monitorować pacjentów pod kątem objawów nawrotu choroby. W razie konieczności należy wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵²

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych. W związku z tym liczba limfocytów we krwi obwodowej nie jest wiarygodnym parametrem do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem.⁵³

Badania laboratoryjne wykorzystujące krążące komórki jednojądrzaste wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów u tych pacjentów.⁵⁴

Wpływ fingolimodu na odstęp QT

W badaniu dotyczącym wpływu fingolimodu na odstęp QT, wykazano że leczenie fingolimodem w dawkach 1,25 mg lub 2,5 mg powoduje wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Nie stwierdzono zależności między dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI.⁵⁵

Nie zaobserwowano zwiększonej częstości odchyleń w QTcI, zarówno bezwzględnych, jak i zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest znane.⁵⁶

Należy unikać stosowania leków mogących wydłużać odstęp QT u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia lub wrodzone wydłużenie odstępu QT.⁵⁷

Dodatkowe informacje dotyczące stosowania fingolimodu

Przeciwwskazania w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest:⁵⁸

• Poinformowanie kobiet w wieku rozrodczym o ryzyku dla płodu
• Uzyskanie ujemnego wyniku testu ciążowego
• Stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu. Podczas zmiany leczenia z innych leków modyfikujących przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić ich okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka reaktywacji choroby.⁵⁹

Zalecenia dotyczące rozpoczynania leczenia fingolimodem po innych terapiach:

• Po interferonie lub octanie glatirameru: leczenie fingolimodem można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu poprzedniej terapii⁶⁰
• Po fumaranie dimetylu: należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu, aby wyniki badania krwi powróciły do stanu sprzed leczenia⁶¹
• Po natalizumabie: ze względu na długi okres półtrwania, eliminacja trwa zazwyczaj 2-3 miesiące⁶²
• Po teriflunomidzie: eliminacja może trwać od kilku miesięcy do 2 lat, zaleca się zabieg przyspieszenia eliminacji leku lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca⁶³
• Po alemtuzumabie: nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po alemtuzumabie ze względu na jego głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne, chyba że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko⁶⁴

Jednoczesne podawanie kortykosteroidów i leków indukujących CYP450

Decyzję o długotrwałym, jednoczesnym leczeniu kortykosteroidami należy podjąć po starannej ocenie korzyści i ryzyka.⁶⁵

Należy zachować ostrożność stosując fingolimod jednocześnie z silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się stosowania fingolimodu z zielem dziurawca.⁶⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów, dlatego większość ostrzeżeń i środków ostrożności opisanych dla dorosłych dotyczy również tej grupy wiekowej.⁶⁷

Szczególne kwestie dotyczące dzieci i młodzieży:

• Te same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, należy stosować gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg
• W badaniach klinicznych zgłaszano wyższą częstość występowania napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a⁶⁸
• Zaleca się ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z aktualnymi zaleceniami przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem⁶⁹
• Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tych grupach⁷⁰
• Brak jest dostępnych danych na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży⁷¹

Zawartość potasu i sodu

Produkt leczniczy Fingolimod SUN zawiera 0,515 mg potasu w każdej kapsułce, co odpowiada 0,013 mmol. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek lub u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością potasu.⁷²

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, uznaje się więc, że praktycznie nie zawiera sodu.⁷³