Działania niepożądane
Paracetamol Accord 10 mg/ml

Działania niepożądane fingolimodu 0,5 mg

Fingolimod jest lekiem stosowanym w leczeniu stwardnienia rozsianego, którego stosowanie wiąże się z szeregiem działań niepożądanych wymagających szczególnej uwagi ze strony lekarzy prowadzących. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa leku na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczeń po dopuszczeniu produktu do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg to: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%).²

Działania na układ odpornościowy i ryzyko infekcji

Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, pacjenci leczeni tym lekiem są szczególnie narażeni na zakażenia. W badaniach klinicznych całkowita częstość zakażeń (65,1%) przy stosowaniu dawki 0,5 mg była podobna jak w grupie placebo, jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc) oraz zakażenia herpeswirusami.³

Szczególnie niebezpieczne są zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym wirusami (wirus ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirus JC wywołujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirus opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, włącznie z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami). Niektóre z tych zakażeń miały przebieg śmiertelny.⁴

Raportowano również przypadki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia, biorąc pod uwagę aktualne rekomendacje dotyczące szczepień. Wskazane jest wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem prowadzi do przemijającego spowolnienia częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki leku i objawia się zmniejszeniem średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę przy stosowaniu dawki 0,5 mg.⁶

Rzadko u pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg rejestrowano częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży. Średnia częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.⁷

Bradykardia jest zazwyczaj bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które zazwyczaj ustępują w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.⁸

W badaniach klinicznych po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży wykrywano blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG). Blok ten wystąpił u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% dorosłych pacjentów stosujących dawkę 0,5 mg.⁹

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu raportowano pojedyncze przypadki przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki fingolimodu. Odnotowano również pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.¹⁰

Fingolimod wpływa również na ciśnienie krwi. W badaniach klinicznych stosowanie leku w dawce 0,5 mg wiązało się ze średnim wzrostem o około 3 mmHg ciśnienia skurczowego oraz o około 1 mmHg ciśnienia rozkurczowego, który obserwowano około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia i utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg w porównaniu do 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

Wpływ na funkcje wątroby

U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN.¹²

U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, co potwierdza związek przyczynowy z fingolimodem. Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy powracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu.¹³

Zaburzenia neurologiczne

W badaniach klinicznych odnotowano rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM).¹⁴

Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, były zgłaszane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu. Ponadto po zastosowaniu leku odnotowano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem.¹⁵

Zaburzenia oka – obrzęk plamki

Obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych wyższą dawką 1,25 mg. Większość przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych obrzęk plamki był bezobjawowy i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego.¹⁶

Częstość występowania obrzęku plamki jest znacząco zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, która zwiększa ryzyko obrzęku plamki, nie było badane w próbach klinicznych.¹⁷

Objawy ze strony układu oddechowego

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od pierwszego miesiąca stosowania, obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia.¹⁸

Ryzyko nowotworów

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano różne typy chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej.¹⁹

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). Odnotowano również wystąpienie innych rodzajów nowotworów, w tym raka podstawnokomórkowego, czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego oraz raka z komórek Merkla.²⁰

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami, obniżeniem odporności organizmu oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²¹

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących lek w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych, w tym przypadki napadów drgawkowych (5,6% pacjentów leczonych fingolimodem wobec 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a), depresji i lęku.²²

Tabela działań niepożądanych fingolimodu

Zastosowana konwencja częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).²³

Monitorowanie bezpieczeństwa i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na liczne i potencjalnie poważne działania niepożądane fingolimodu, pacjenci leczeni tym lekiem wymagają szczególnego nadzoru medycznego. Wszelkie podejrzewane działania niepożądane należy zgłaszać za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.²⁴

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku do obrotu.²⁵