Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA27). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, która w istotny sposób wpływa na procesy immunologiczne zachodzące w organizmie pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS).¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Po przyjęciu leku, fingolimod ulega metabolizacji przez enzym kinazę sfingozynową, przekształcając się w aktywny metabolit – fosforan fingolimodu. Ten aktywny związek wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów S1P, wiążąc się z nimi już w nanomolarnych stężeniach. Receptory te występują na limfocytach oraz na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN), do którego fosforan fingolimodu przenika bez trudu przez barierę krew-mózg.²

Mechanizm działania fingolimodu opiera się na funkcjonalnym antagonizmie wobec receptorów S1P na limfocytach. Prowadzi to do blokady zdolności limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie faktyczną utratą. Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku tej redystrybucji zmniejsza się przenikanie patogennych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do ośrodkowego układu nerwowego. W normalnych warunkach te komórki miałyby udział w procesach zapalnych i uszkodzeniach tkanki nerwowej.³

Warto podkreślić, że wyniki badań na modelach zwierzęcych oraz w warunkach in vitro sugerują, że fingolimod może również wykazywać działanie terapeutyczne poprzez bezpośrednią interakcję z receptorami S1P na komórkach nerwowych, co stanowi dodatkowy, niezależny od układu immunologicznego mechanizm działania leku.⁴

Działanie na układ immunologiczny

Fingolimod wywiera silny wpływ na limfocyty krwi obwodowej. Po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu, w ciągu 4-6 godzin dochodzi do zmniejszenia liczby limfocytów do około 75% wartości wyjściowych. Kontynuowanie codziennego podawania leku prowadzi do dalszego spadku liczby limfocytów przez kolejne dwa tygodnie, osiągając minimum wynoszące około 500 komórek/mikrolitr lub 30% wartości początkowych. U około 18% pacjentów przynajmniej jednokrotnie odnotowano spadek liczby limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr.⁵

Obniżona liczba limfocytów utrzymuje się przez cały okres przewlekłego podawania leku. Mechanizm tego zjawiska opiera się na zatrzymaniu większości limfocytów T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Co istotne, około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, które są kluczowe dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ te komórki zwykle nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie są one podatne na działanie fingolimodu, co zapewnia zachowanie pewnego stopnia funkcji odpornościowych.⁶

Po przerwaniu leczenia fingolimodem następuje stopniowa normalizacja liczby limfocytów. Widoczny wzrost liczby limfocytów obwodowych obserwuje się już w ciągu kilku dni od zaprzestania terapii, natomiast pełna normalizacja następuje w ciągu jednego do dwóch miesięcy.⁷

Fingolimod wpływa również na inne komórki układu immunologicznego. Długotrwałe podawanie leku prowadzi do umiarkowanego zmniejszenia liczby neutrofilów, do około 80% wartości wyjściowych. Co istotne, lek nie wpływa na liczbę monocytów, co ma znaczenie dla zachowania odporności nieswoistej.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Jednym z istotnych działań farmakodynamicznych fingolimodu jest jego wpływ na czynność serca. Lek powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca oraz zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w momencie rozpoczynania leczenia. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% efektu chronotropowego ujemnego występuje już pierwszego dnia terapii.⁹

Efekt ten ma charakter przejściowy – w miarę kontynuacji leczenia, w ciągu około jednego miesiąca częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych. Bradykardię wywołaną fingolimodem można odwrócić poprzez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. Również salmeterol w postaci wziewnej wykazuje niewielkie działanie chronotropowe dodatnie, mogące częściowo przeciwdziałać efektom fingolimodu.¹⁰

W początkowym okresie leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak bez zwiększenia częstości występowania migotania/trzepotania przedsionków oraz arytmii komorowych. Warto podkreślić, że lek nie wpływa na pojemność minutową serca, a autonomiczne reakcje serca, takie jak dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, pozostają niezmienione.¹¹

Mechanizm działania fingolimodu na układ sercowo-naczyniowy został zbadany w warunkach in vitro. Wykazano, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK). Natomiast zwężenie naczyń wydaje się zachodzić przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹²

Wpływ na układ oddechowy

Badania kliniczne wykazały, że leczenie fingolimodem w dawkach terapeutycznych (0,5 mg oraz 1,25 mg) przez okres do dwóch tygodni nie wpływa istotnie na opór dróg oddechowych mierzony za pomocą parametrów FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) oraz FEF 25-75 (natężony przepływ wydechowy). Dopiero zastosowanie znacznie wyższych dawek fingolimodu (≥5 mg, czyli 10-krotność dawki zalecanej do stosowania) prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych.¹³

Długotrwałe leczenie fingolimodem w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie powoduje zaburzeń natlenowania ani desaturacji podczas wysiłku, a także nie zwiększa reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów przyjmujących fingolimod zachowana jest prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na wziewne beta-agonisty.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w populacji dorosłych

Skuteczność fingolimodu w leczeniu ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS) została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek 0,5 mg i 1,25 mg podawanych raz na dobę. Do badań włączono dorosłych pacjentów spełniających następujące kryteria: wystąpienie ≥2 rzutów w ciągu ostatnich 2 lat lub ≥1 rzutu w ciągu ostatniego roku, przy wyniku w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie w tej samej populacji pacjentów zostało ukończone po rejestracji produktu leczniczego zawierającego fingolimod.¹⁵

Badanie FREEDOMS (D2301) było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Wzięło w nim udział 1272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediana wieku uczestników wynosiła 37 lat, średni czas trwania choroby 6,7 lat, a wyjściowy wynik w skali EDSS 2,0.¹⁶

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
** p<0,001, * p<0,05 w porównaniu z placebo¹⁷

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość uczestniczenia w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu nadal uczestniczyło 856 pacjentów (93%).¹⁸

W okresie pomiędzy 24. a 36. miesiącem roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, którzy kontynuowali to leczenie, wyniósł 0,17 (w porównaniu do 0,21 w badaniu głównym). U pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, ARR wyniósł 0,22 (w porównaniu do 0,42 w badaniu głównym), co potwierdza utrzymywanie się efektu terapeutycznego w dłuższej perspektywie czasowej.¹⁹

Badanie FREEDOMS 2 (D2309) było porównywalnym 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Wzięło w nim udział 1083 pacjentów (n=358 w grupie dawki 0,5 mg, 370 w grupie dawki 1,25 mg, 355 w grupie placebo). Parametry demograficzne uczestników były następujące: mediana wieku 41 lat, średni czas trwania choroby 8,9 lat i wyjściowy wynik w skali EDSS 2,5.²⁰

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
** p<0,001 w porównaniu z placebo²¹

Badanie TRANSFORMS (D2302) było rocznym, randomizowanym badaniem III fazy, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z podwójnym pozorowanym leczeniem i aktywną kontrolą (interferon beta-1a). Wzięło w nim udział 1280 pacjentów (n=429 w grupie dawki fingolimodu 0,5 mg, 420 w grupie dawki 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a podawanego domięśniowo w dawce 30 µg raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat i wynik w skali EDSS 2,0.²²

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
* p<0,01, ** p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1a²³

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość uczestniczenia w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania. Do tego badania włączono 1030 pacjentów, jednak 3 z nich nie otrzymało leczenia. Spośród uczestników tego badania, 356 pacjentów kontynuowało leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, a 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg. Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%).²⁴

W okresie między 12. a 24. miesiącem roczny wskaźnik rzutów dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali to leczenie, wyniósł 0,20 (w porównaniu do 0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (w porównaniu do 0,48 w badaniu głównym).²⁵

Zbiorcza analiza wyników badań D2301 i D2302 wykazała konsekwentne, statystycznie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z grupą odniesienia we wszystkich podgrupach, które zostały wyłonione względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności.²⁶

Dodatkowe analizy danych klinicznych potwierdziły skuteczność fingolimodu w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o wysokiej aktywności choroby.²⁷

Badania kliniczne w populacji pediatrycznej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu oceniono również w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego. W tej grupie lek podawano raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobieranych indywidualnie na podstawie masy ciała oraz pomiarów ekspozycji na lek).²⁸

Badanie PARADIGMS (D2311) było prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z podwójnym pozorowanym leczeniem i aktywną kontrolą. Czas trwania badania był elastyczny, jednak nie przekraczał 24 miesięcy. W badaniu wzięło udział 215 pacjentów pediatrycznych (n=107 w grupie fingolimodu, 108 w grupie interferonu beta-1a podawanego domięśniowo w dawce 30 µg raz na tydzień). Mediana wieku uczestników wynosiła 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku, a wyjściowy wynik w skali EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Główną fazę badania ukończyło łącznie 180 (84%) pacjentów – 99 (92,5%) z grupy leczonej fingolimodem i 81 (75%) z grupy leczonej interferonem beta-1a.²⁹

* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a³⁰