Właściwości farmakokinetyczne
Olmita 40 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne preparatu Olmita

Preparat Olmita, zawierający olmesartan medoksomil i amlodypinę, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wynikają z kombinacji obu substancji czynnych. Po doustnym podaniu produktu leczniczego maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu krwi pojawia się po 1,5-2 godzinach, natomiast amlodypiny po 6-8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania obu substancji czynnych w preparacie Olmita odpowiadają parametrom absorpcji obserwowanym przy przyjmowaniu tych związków w oddzielnych tabletkach. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność żadnej z substancji czynnych zawartych w produkcie.¹

Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu

Wchłanianie i dystrybucja olmesartanu

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej konwersji do farmakologicznie czynnego metabolitu (olmesartanu) przez esterazy znajdujące się w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej podczas procesu absorpcji z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi i wydalinach nie zaobserwowano niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani niezmienionego łańcucha bocznego medoksomilu. Całkowita biodostępność olmesartanu z postaci tabletkowej wynosi średnio 25,6%.²

Stężenie maksymalne (Cmax) olmesartanu w osoczu pojawia się około 2 godziny po doustnym podaniu. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki olmesartanu jest liniowy wzrost stężenia w osoczu wraz ze zwiększaniem pojedynczych dawek doustnych do około 80 mg. Obecność pokarmu ma minimalny wpływ na biodostępność tej substancji, co potwierdza możliwość przyjmowania leku zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.³

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%), przy czym ryzyko klinicznie istotnych interakcji polegających na wypieraniu z tych wiązań przez inne substancje czynne jest niewielkie, co zostało potwierdzone brakiem interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Zdolność wiązania olmesartanu z krwinkami jest znikoma. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest stosunkowo mała i wynosi 16-29 l.⁴

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zwykle 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (ok. 90 l/h). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej olmesartanu medoksomilu znakowanego 14C, w moczu wykryto 10-16% podanego izotopu promieniotwórczego (większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostałą ilość stwierdzono w kale. Biorąc pod uwagę ogólnoustrojową dostępność wynoszącą 25,6%, można określić, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (ok. 40%), jak i z żółcią przez wątrobę (ok. 60%).⁵

Całą odzyskaną promieniotwórczość zidentyfikowano jako olmesartan, nie wykryto innych znaczących metabolitów, co wskazuje na brak istotnego metabolizmu tej substancji. Powtórne wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczący udział eliminacji żółciowej, stosowanie olmesartanu u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁶

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan równowagi dynamicznej osiągany jest już po kilku pierwszych dawkach, a po 14 dniach stosowania leku nie obserwuje się kumulacji. Klirens nerkowy wynosi około 0,5-0,7 l/h i nie zależy od dawki.⁷

Interakcje olmesartanu

Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku (substancji wiążącej kwasy żółciowe) zdrowym ochotnikom powoduje zmniejszenie Cmax o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%. Słabsze działanie obserwowano, gdy olmesartan medoksomil podawano 4 godziny przed kolesewelamu chlorowodorkiem – w tym przypadku Cmax i AUC zmniejszyły się odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu uległ skróceniu o 50-52% niezależnie od tego, czy substancje były podane jednocześnie, czy olmesartan podano 4 godziny przed kolesewelamu chlorowodorkiem.⁸

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Po doustnym podaniu dawki terapeutycznej amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w surowicy po 6-12 godzinach od przyjęcia. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, wchłanianie amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem spożywania pokarmu.⁹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki olmesartanu i amlodypiny u pacjentów poniżej 18. roku życia.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem w podeszłym wieku obserwuje się zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej. Wzrost ten wynosi około 35% u osób w wieku 65-75 lat oraz około 44% u osób powyżej 75. roku życia, w porównaniu z pacjentami młodszymi. Zmiana ta może być częściowo związana z przeciętnym pogorszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zalecana dawka dla osób w podeszłym wieku jest jednak taka sama jak dla pozostałych pacjentów, choć wymaga zachowania szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawki.¹²

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest porównywalny u pacjentów młodych i starszych. U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla tej grupy wiekowej.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie AUC olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej. Wzrost ten wynosi odpowiednio 62%, 82% i 179% w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek, w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych.¹⁴

Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana do nieczynnych metabolitów, z czego 10% substancji jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co pozwala na stosowanie zwykłych dawek u pacjentów z tym typem zaburzeń. Warto podkreślić, że amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, wartości AUC są większe o 6% u osób z łagodnymi zaburzeniami oraz o 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Po 2 godzinach od podania dawki niezwiązana frakcja olmesartanu wynosi odpowiednio 0,26% u osób zdrowych, 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami. Po podaniu wielokrotnym pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC olmesartanu jest ponownie większa o około 65% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych. Średnie wartości Cmax olmesartanu są podobne u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Olmesartan medoksomil nie był oceniany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów klirens amlodypiny ulega zmniejszeniu a okres półtrwania wydłuża się, co skutkuje zwiększeniem AUC o około 40-60%.¹⁷