Charakterystyka farmakodynamiczna produktu leczniczego Olmita

Produkt leczniczy Olmita należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających blokery receptora angiotensyny II i blokery kanału wapniowego (kod ATC C09DB02). Lek ten stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o komplementarnych mechanizmach działania, co przekłada się na synergistyczny efekt terapeutyczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania produktu złożonego

Olmita zawiera dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil (antagonista receptora angiotensyny II) oraz amlodypinę (antagonista wapnia, w postaci amlodypiny bezylanu). Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każda z substancji czynnych stosowana w monoterapii.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna produktu leczniczego Olmita została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W 8-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1940 pacjentów (71% rasy białej i 29% innych ras) wykazano, że leczenie każdą dawką złożonego produktu leczniczego Olmita powodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego niż obie substancje czynne stosowane oddzielnie.³

Efekt hipotensyjny w zależności od dawki

Obserwowano wyraźną zależność efektu hipotensyjnego od dawki preparatu Olmita. Średnia zmiana skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wynosiła:⁴

W porównaniu z produktem o mocy 20 mg + 5 mg, Olmita o mocy 40 mg + 5 mg obniżał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o dodatkowe 2,5/1,7 mmHg. Analogicznie, produkt leczniczy Olmita o mocy 40 mg + 10 mg obniżał ciśnienie skurczowe/rozkurczowe dodatkowo o 4,7/3,5 mmHg w porównaniu do dawki 40 mg + 5 mg.⁵

Osiąganie docelowych wartości ciśnienia tętniczego

Efektywność terapeutyczna preparatu Olmita potwierdzona jest również odsetkiem pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego. Wskaźnik ten wynosił odpowiednio:

• 42,5% dla produktu leczniczego Olmita 20 mg + 5 mg
• 51,0% dla dawki 40 mg + 5 mg
• 49,1% dla dawki 40 mg + 10 mg

Jako docelowe wartości ciśnienia tętniczego przyjęto <140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą.⁶

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Olmita występuje w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, co ma istotne znaczenie dla szybkiej stabilizacji ciśnienia tętniczego.⁷

Skuteczność terapii dodatkowej w niekontrolowanym nadciśnieniu

Przeprowadzono również randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, oceniające skuteczność dodatkowej terapii amlodypiną u pacjentów rasy białej, u których nie udało się dostatecznie kontrolować ciśnienia krwi podczas 8-tygodniowej monoterapii 20 mg olmesartanu medoksomilu.⁸

U pacjentów kontynuujących monoterapię 20 mg olmesartanu medoksomilu skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -10,6/-7,8 mmHg. Natomiast dodanie 5 mg amlodypiny (co odpowiada preparatowi Olmita 20 mg + 5 mg) spowodowało zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0.0006), co dowodzi znaczącej przewagi terapii skojarzonej.⁹

Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi wynosił 44,5% dla produktu złożonego Olmita 20 mg + 5 mg, w porównaniu z 28,5% dla samego olmesartanu medoksomilu o mocy 20 mg.¹⁰

Skuteczność dodawania olmesartanu do terapii amlodypiną

W kolejnym badaniu oceniano skuteczność dodawania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej z niekontrolowanym ciśnieniem tętniczym pomimo 8-tygodniowej monoterapii 5 mg amlodypiny.¹¹

U pacjentów kontynuujących monoterapię 5 mg amlodypiny ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/-5,7 mmHg. Dodanie 20 mg olmesartanu medoksomilu (co odpowiada preparatowi Olmita 20 mg + 5 mg) spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -15,3/-9,3 mmHg, natomiast dodanie 40 mg olmesartanu medoksomilu (Olmita 40 mg + 5 mg) spowodowało obniżenie ciśnienia o -16,7/-9,5 mmHg (p < 0.0001).¹²

Współczynnik pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego wyniósł:

• 29,9% dla monoterapii 5 mg amlodypiny
• 53,5% dla Olmita 20 mg + 5 mg
• 50,5% dla Olmita 40 mg + 5 mg

Powyższe dane wskazują na istotną przewagę terapii złożonej nad monoterapią amlodypiną.¹³

Długotrwała skuteczność i bezpieczeństwo

W dwóch otwartych nierandomizowanych badaniach długoterminowych wykazano trwałą skuteczność działania produktu leczniczego Olmita o mocy 40 mg + 5 mg w okresie jednego roku u 49-67% pacjentów, co potwierdza stabilny efekt terapeutyczny przy długotrwałym stosowaniu preparatu.¹⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe preparatu Olmita utrzymuje się przez 24-godzinny okres przerwy między dawkami przy podawaniu raz na dobę, a stosunek działania średniego do maksymalnego wynosi 71% do 82% dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. 24-godzinną skuteczność potwierdzono podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi.¹⁵

Efektywność hipotensyjna Olmita jest podobna u wszystkich pacjentów bez względu na wiek, płeć oraz współistnienie cukrzycy.¹⁶

Mechanizm działania składników preparatu Olmita

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Po podaniu ulega szybkiemu przekształceniu w farmakologicznie czynny metabolit – olmesartan. Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego jako podstawowy hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron.¹⁷

Działanie angiotensyny II obejmuje:¹⁸

• Zwężanie naczyń krwionośnych
• Pobudzanie syntezy i uwalniania aldosteronu
• Stymulację serca
• Nasilenie reabsorpcji sodu przez nerki

Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II w zakresie zwężania naczyń i wydzielania aldosteronu poprzez hamowanie jej wiązania z receptorem AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i w nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II.¹⁹

Wybiórczy antagonizm olmesartanu wobec receptorów angiotensyny II (AT1) powoduje:²⁰

• Zwiększenie aktywności reniny w osoczu krwi
• Zwiększenie stężenia angiotensyny I i II
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu krwi

W leczeniu nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wywołuje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie zaobserwowano efektu first-dose hypotension (niedociśnienia po pierwszej dawce), tachyfilaksji (osłabienia działania w trakcie długotrwałego leczenia) ani rebound hypertension (nawrotu nadciśnienia w przypadku nagłego przerwania leczenia).²¹

Olmesartan podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia krwi przez cały 24-godzinny okres między dawkami. Efekt hipotensyjny dawki pojedynczej podawanej raz na dobę jest porównywalny z efektem tej samej dawki dobowej podzielonej na dwie części.²²

Podczas leczenia ciągłego maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia terapii, chociaż istotny efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.²³

Amlodypina

Amlodypina jest antagonistą wapnia, opóźniającym przezbłonowy napływ jonów wapnia i ich przenikanie poprzez kanały typu L zależne od potencjału do serca i mięśni gładkich. Dane eksperymentalne wykazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dihydropirydynowymi, jak i poza-dihydropirydynowymi.²⁴

Amlodypina charakteryzuje się wybiórczością naczyniową – oddziałuje silniej na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Jej przeciwnadciśnieniowe działanie wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego, a w konsekwencji do obniżenia ciśnienia krwi.²⁵

U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina wywołuje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, nie obserwuje się niedociśnienia po pierwszej dawce, tachyfilaksji w trakcie długotrwałego stosowania ani efektu z odbicia po nagłym przerwaniu leczenia.²⁶

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina skutecznie obniża ciśnienie krwi w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu krwi.²⁷

U pacjentów z nadciśnieniem, z zachowaną prawidłową czynnością nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych:²⁸

• Zmniejsza opór naczyniowy w nerkach
• Zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego
• Zwiększa efektywny przepływ osocza przez nerki
• Nie wpływa na przesączoną frakcję i białkomocz

Wpływ amlodypiny na niewydolność serca

W badaniach hemodynamicznych i kontrolowanych próbach klinicznych opartych na testach wysiłkowych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazano, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie:²⁹

• Tolerancji wysiłku
• Frakcji wyrzutowej lewej komory
• Objawów przedmiotowych i podmiotowych

Badanie PRAISE (kontrolowane placebo) oceniające pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości w tej grupie pacjentów.³⁰

W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu PRAISE-2 u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów choroby niedokrwiennej, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych, wykazano że amlodypina:³¹

• Nie wpływa na śmiertelność ogólną
• Nie wpływa na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Wiąże się z większą częstością występowania obrzęku płuc
• Nie zwiększa istotnie częstości wystąpienia nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo

Dodatkowe wyniki badań klinicznych

Badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) zostało przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg/d (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg/d, w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.³²

Do badania włączono 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej:³³

• Uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym w wywiadzie (51,5% pacjentów)
• Cukrzyca typu 2 (36,1% pacjentów)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6% pacjentów)
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9% pacjentów)
• Palenie papierosów (21,9% pacjentów)

Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.³⁴

W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednak nie obserwowano różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w których stosowano amlodypinę i chlorotalidon (RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20).³⁵

Badania dotyczące podwójnej blokady układu RAA

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.³⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z:³⁷

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁸

Wyniki obu badań wykazały:³⁹

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe
• Brak istotnego korzystnego wpływu na wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko hiperkaliemii
• Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek
• Zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁴⁰

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.⁴¹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Wykazano, że w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo:⁴²

• Częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe
• Częściej występowały udary mózgu
• Częściej występowały zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek