Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olmita 40 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olmita

Produkt leczniczy Olmita, zawierający olmesartan medoksomil i amlodypinę, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny profilu bezpieczeństwa obu substancji aktywnych. Z uwagi na różne punkty docelowe działania tych składników (nerki dla olmesartanu medoksomilu oraz serce dla amlodypiny), nie przewiduje się nasilenia toksyczności przy ich skojarzeniu.¹

Badania toksyczności skojarzenia olmesartanu medoksomilu i amlodypiny

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności podawanych doustnie dawek wielokrotnych skojarzenia olmesartan medoksomil/amlodypina u szczurów odnotowano następujące zmiany:²

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz zmiany w nerkach – efekty przypisywane olmesartanowi medoksomilowi³
• Zmiany w jelitach obejmujące rozszerzenie światła i rozlane pogrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy⁴
• Zmiany w nadnerczach, w tym przerost komórek kłębkowych kory i tworzenie się wodniczek w komórkach pęczkowych kory⁵
• Przerost przewodów mlecznych w gruczołach sutkowych, efekt przypisywany amlodypinie⁶

Istotne jest, że obserwowane zmiany nie zwiększały wcześniej zidentyfikowanej toksyczności poszczególnych substancji ani nie powodowały nowych toksyczności. W badaniach nie odnotowano również zjawiska synergii toksycznego działania obu składników.⁷

Dane przedkliniczne dotyczące olmesartanu medoksomilu

W badaniach toksyczności przewlekłej olmesartan medoksomil wykazywał działania typowe dla antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE, zarówno u szczurów, jak i psów. Obserwowano:⁸

• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny we krwi⁹
• Zmniejszenie masy serca¹⁰
• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu)¹¹
• Histologicznie potwierdzone uszkodzenia nerek, w tym zmiany regeneracyjne nabłonka nerek, pogrubienie błony podstawnej i rozszerzenie kanalików¹²

Te działania niepożądane, spowodowane farmakologicznym działaniem olmesartanu medoksomilu, obserwowano również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE. Warto zaznaczyć, że nasilenie tych efektów można zmniejszyć poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu.¹³

U obu badanych gatunków (szczury i psy) obserwowano zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi oraz przerost/rozrost komórek przykłębuszkowych nerek. Te zmiany, typowe dla inhibitorów ACE i innych antagonistów receptorów AT1, nie mają jednak znaczenia klinicznego.¹⁴

Genotoksyczność olmesartanu medoksomilu

W badaniach genotoksyczności stwierdzono, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych in vitro. Jednak w kilku badaniach in vivo, nawet przy bardzo dużych dawkach doustnych (do 2000 mg/kg), nie odnotowano znaczącego działania genotoksycznego. Całość danych z programu badającego genotoksyczność wskazuje, że olmesartan prawdopodobnie nie ma działania genotoksycznego w warunkach klinicznych.¹⁵

Rakotwórczość olmesartanu medoksomilu

W 2-letnim badaniu na szczurach oraz w dwóch 6-miesięcznych badaniach rakotwórczości na myszach transgenicznych nie stwierdzono działań rakotwórczych olmesartanu medoksomilu.¹⁶

Wpływ olmesartanu medoksomilu na rozrodczość

W badaniach rozrodczości u szczurów olmesartan medoksomil:¹⁷

• Nie wpływał na płodność
• Nie wykazywał działania teratogennego

Jednakże, podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, narażenie na olmesartan medoksomil powodowało:¹⁸

• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• Poszerzenie miedniczek nerkowych u potomstwa, gdy matki były narażone w późnym okresie ciąży i w okresie laktacji

Olmesartan medoksomil okazał się bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królika niż dla ciężarnych samic szczura, co jest typowe również dla innych leków przeciwnadciśnieniowych. Nie było jednak oznak działania toksycznego dla płodów.¹⁹

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ amlodypiny na rozrodczość

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały:²⁰

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Te efekty obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).²¹

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tym badaniu samcom podawano amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.²²

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, zaobserwowano:²³

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość amlodypiny

Badania rakotwórczości przeprowadzono podając amlodypinę w karmie przez dwa lata szczurom i myszom, w ilości zapewniającej dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny.²⁴

Warto zauważyć, że największa stosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była w przypadku myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.²⁵

Mutagenność amlodypiny

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.²⁶

Wszystkie wnioski z badań przedklinicznych odnoszą się do dawek przeliczonych na podstawę masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.²⁷