Właściwości farmakodynamiczne
Olanzapine APC 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin, sklasyfikowanych kodem ATC: N05A H03. Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, charakteryzująca się właściwościami przeciwpsychotycznymi, przeciwmaniakalnymi oraz stabilizującymi nastrój, co wynika z jej oddziaływania na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Powinowactwo do receptorów i profil przedkliniczny

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szerokiego spektrum receptorów, w tym do:²

• Receptorów serotoninowych: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptorów dopaminowych: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptorów cholinergicznych muskarynowych: M1-M5
• Receptorów α1-adrenergicznych
• Receptorów histaminowych H1

Prowadzone eksperymenty behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania receptorowego wykazanym w testach in vitro. Szczególnie istotne jest, że olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, zarówno w warunkach in vitro, jak i w modelach in vivo.³

Badania elektrofizjologiczne dowiodły, że olanzapina selektywnie obniża pobudzającą aktywność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), mając jednocześnie ograniczony wpływ na drogi prążkowiowe (A9) odpowiedzialne za funkcje motoryczne. Ten selektywny mechanizm działania może tłumaczyć mniejsze ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁴

W testach przedklinicznych olanzapina hamowała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach niższych niż te, które wywoływały katalepsję, co wskazuje na korzystny profil działania przeciwpsychotycznego przy ograniczonym ryzyku wywoływania działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również działanie anksjolityczne, co potwierdzono odpowiednimi testami behawioralnymi.⁵

Badania obrazowe receptorów w OUN

Badania z wykorzystaniem zaawansowanych technik obrazowania neurologicznego dostarczają dalszych dowodów na specyficzny mechanizm działania olanzapiny. W badaniu z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników, po jednorazowym podaniu doustnym 10 mg olanzapiny, obserwowano większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2.⁶

Uzupełniające dane pochodzą z badania metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzonego u pacjentów ze schizofrenią. Wykazano, że u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną występuje mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu z pacjentami reagującymi na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Stopień wysycenia receptorów u tych pacjentów był porównywalny do obserwowanego u osób odpowiadających na leczenie klozapiną.⁷

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w obszernych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią wykazujących zarówno objawy pozytywne, jak i negatywne, olanzapina powodowała istotnie statystycznie większą poprawę w zakresie obu rodzajów objawów.⁸

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały także objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość wyjściowa 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Prospektywna analiza zmian nastroju wykazała statystycznie znaczącą przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) (p=0,001) w zakresie poprawy nastroju u tych pacjentów.⁹

Skuteczność kliniczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Leczenie ostrej manii

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu stanów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Po trzech tygodniach terapii u pacjentów z manią lub epizodem mieszanym olanzapina wykazała większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu z placebo i walproinianem sodu.¹⁰

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazuje porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹¹

Terapia skojarzona w leczeniu manii

U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dołączenie olanzapiny w dawce 10 mg (terapia skojarzona z litem lub walproinianem) powodowało większą redukcję objawów maniakalnych po 6 tygodniach niż monoterapia litem lub walproinianem.¹²

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom została potwierdzona w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

• W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną, randomizowano następnie do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo. Olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej. Stwierdzono również istotną przewagę olanzapiny w zakresie zapobiegania nawrotom zarówno manii, jak i depresji.¹³
• W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z epizodem maniakalnym, którzy uzyskali remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali zrandomizowani do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między olanzapiną a litem w zakresie głównego punktu końcowego, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055).¹⁴
• W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, u których uzyskano stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), długotrwałe stosowanie olanzapiny z litem lub olanzapiny z walproinianem nie wykazało statystycznie istotnej przewagi nad monoterapią litem lub walproinianem w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej (definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi).¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) pochodzą z ograniczonych badań klinicznych i obejmują jedynie krótkoterminowe obserwacje: 6-tygodniowe badania w schizofrenii i 3-tygodniowe badania w manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową. Badania te objęły mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁶

W badaniach tych stosowano olanzapinę w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 mg do 20 mg na dobę. Podczas leczenia olanzapiną zaobserwowano u młodzieży znacząco większy przyrost masy ciała niż u dorosłych. Również zmiany parametrów metabolicznych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz stężenia prolaktyny, były bardziej nasilone u młodzieży niż u dorosłych pacjentów.¹⁷

Brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej. Informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałej terapii pochodzą głównie z niekontrolowanych, otwartych badań klinicznych.¹⁸