Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzapine APC 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine APC

Badania przedkliniczne olanzapiny obejmowały szeroki zakres testów pozwalających na określenie profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego olanzapiny.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny zaobserwowano objawy charakterystyczne dla silnych neuroleptyków. U gryzoni po doustnym podaniu leku występowały następujące objawy: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) została określona na około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała, bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp natomiast, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a dawki większe prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej trwające do 3 miesięcy u myszy, do 1 roku u szczurów oraz do 1 roku u psów. Główne obserwowane objawy obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na efekt hamujący czynność OUN. Przy stosowaniu dużych dawek olanzapiny obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu zwierząt.⁴

U szczurów, w związku ze zwiększeniem stężenia prolaktyny w surowicy, zaobserwowano odwracalne zmiany, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był zróżnicowany w zależności od gatunku badanych zwierząt. U myszy obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących leukocytów, natomiast u szczurów stwierdzono niespecyficzne zmniejszenie liczby krążących leukocytów. Mimo tych zmian, nie wykazano działania cytotoksycznego olanzapiny wobec komórek szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę rozwinęła się odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą stężenia (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z objawami cytopenii nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak pewne efekty niepożądane związane z reprodukcją. U szczurów sedacja wywoływana przez olanzapinę przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co odpowiada trzykrotności dawki maksymalnej stosowanej u człowieka.⁸

Parametry reprodukcyjne ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała, co stanowi dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka. U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

W kompleksowych badaniach potencjału mutagennego olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Przeprowadzono pełen zakres testów standardowych, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. We wszystkich tych testach olanzapina nie wykazała potencjału genotoksycznego.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze olanzapiny na modelach zwierzęcych. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹

Znaczenie badań przedklinicznych dla bezpieczeństwa klinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa olanzapiny, które następnie zostały zweryfikowane w badaniach klinicznych. Dane z badań toksyczności ostrej i przewlekłej pozwoliły określić margines bezpieczeństwa terapeutycznego, wskazując na stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa przy dawkach terapeutycznych. Brak działania mutagennego i rakotwórczego olanzapiny ma szczególne znaczenie przy przewidywaniu długoterminowego bezpieczeństwa leku Olanzapine APC w praktyce klinicznej.¹²