Właściwości farmakodynamiczne leku Olanzapina Stada

Olanzapina Stada to produkt leczniczy należący do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, przeciwpsychotycznych, z podgrupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin, określany kodem ATC: N05A H03. Lek wykazuje działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, wpływając na liczne układy receptorowe.¹

Mechanizm działania

W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do różnorodnych receptorów, w tym: serotoninowych (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6), dopaminowych (D1, D2, D3, D4, D5), cholinergicznych receptorów muskarynowych (M1-M5), α1-adrenergicznych oraz histaminowych receptorów H1. Profil farmakologiczny leku obejmuje antagonistyczne działanie wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co potwierdzono w badaniach behawioralnych na zwierzętach.²

Istotną cechą olanzapiny jest większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co zaobserwowano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), wywierając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) odpowiedzialne za czynności motoryczne. Ta selektywność działania przekłada się na zdolność leku do osłabiania warunkowego odruchu unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie motorycznych działań niepożądanych. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również działanie anksjolityczne.³

Skuteczność kliniczna w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w badaniach klinicznych obejmujących łącznie 2900 pacjentów. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych wykazano, że stosowanie olanzapiny wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych schizofrenii.⁴

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnia wartość 16,6 w skali depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna zmiany nastroju w stosunku do stanu początkowego wykazała statystycznie istotną poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1), co wskazuje na skuteczność leku również w redukcji objawów depresyjnych u tych pacjentów.⁵

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Po 3 tygodniach leczenia pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego, olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu (diwalproinian) w redukcji objawów manii. Ponadto, skuteczność olanzapiny była porównywalna z haloperydolem, co potwierdza odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁶

Terapia skojarzona w leczeniu manii

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (stosowanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą redukcją objawów manii w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia. Ta obserwacja wskazuje na korzyści płynące z leczenia skojarzonego.⁷

Zapobieganie nawrotom choroby dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej badano w 12-miesięcznym badaniu z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po leczeniu olanzapiną. Pacjentów następnie randomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę. Wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo stwierdzono statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.⁸

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie randomizowano ich do grup otrzymujących olanzapinę lub lit w monoterapii, nie wykazano statystycznie, by olanzapina była gorsza niż lit w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).⁹

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w leczeniu schizofrenii (6 tygodni) oraz epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie), obejmujących mniej niż 200 pacjentów. W tych badaniach stosowano zmienne dawki olanzapiny, rozpoczynając od 2,5 mg i zwiększając do 20 mg/dobę. Podczas leczenia olanzapiną u młodzieży zaobserwowano znacznie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań porównujących całkowitą biodostępność olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.¹²

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosi około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu olanzapina wiąże się głównie z albuminami oraz α₁-kwaśną glikoproteiną.¹³

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie poprzez sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. W tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego uczestniczą cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6. Oba te metabolity wykazały w badaniach na zwierzętach znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna leku zależy głównie od związku macierzystego – olanzapiny.¹⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku i płci badanych osób.¹⁵

Wpływ wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat) średni okres półtrwania olanzapiny był wydłużony w porównaniu z młodszymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), a klirens był zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieściła się jednak w granicach obserwowanych u osób młodszych. W grupie 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, stosowanie olanzapiny w dawkach 5-20 mg/dobę nie wiązało się z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.¹⁶

Wpływ płci

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 36,7 i 32,3 godziny), a klirens był zmniejszony (odpowiednio 18,9 i 27,3 l/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w dawkach 5-20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).¹⁷

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.¹⁸

Wpływ niewydolności wątroby

W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). W grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%).¹⁹

Wpływ palenia tytoniu

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h).²⁰

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednak zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.²¹

Różnice etniczne

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.²²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są podobne do obserwowanych u dorosłych. W badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była jednak większa u młodzieży o około 27%. Różnice demograficzne między młodzieżą a dorosłymi obejmują mniejszą średnią masę ciała oraz pojedyncze przypadki palenia tytoniu w grupie młodzieży. Te czynniki mogą przyczyniać się do większej ekspozycji obserwowanej u młodzieży.²³

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności obserwowane u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny były typowe dla silnych neuroleptyków i obejmowały: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. u myszy i 175 mg/kg mc. u szczurów.²⁴

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Obserwowano u nich następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki – zaburzenia świadomości.²⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. U szczurów obserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, w tym: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.²⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ na parametry hematologiczne obserwowano u wszystkich badanych gatunków i obejmował on zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów. Nie stwierdzono jednak dowodów działania cytotoksycznego na szpik kostny. U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg) wystąpiła przemijająca neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.²⁷

Toksyczny wpływ na rozród

Olanzapina nie wykazuje działania teratogennego. U szczurów sedacja wpływała negatywnie na zdolność samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zaburzeniu po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.²⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo. Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono również, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.²⁹