Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapina Stada

W badaniach przedklinicznych olanzapiny oceniano szereg parametrów bezpieczeństwa, w tym toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na parametry hematologiczne, potencjał teratogenny, mutagenny oraz rakotwórczy. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane uzyskane w tych badaniach.

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny obserwowano objawy typowe dla silnych neuroleptyków. Obejmowały one: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.¹

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy obserwowane u tego gatunku obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.²

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W dłuższych badaniach toksykologicznych (do 3 miesięcy u myszy, do 1 roku u szczurów i psów) dominującymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie podawania leku rozwijała się tolerancja na działanie hamujące ośrodkowy układ nerwowy. Po zastosowaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁴

U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, w tym: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Badania przedkliniczne wykazały wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwowano:

• Zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów
• Przemijającą neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała/dobę

Całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny u psów, u których wystąpiła cytopenia, było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co sugeruje odwracalny charakter tych zmian.⁶

Toksyczny wpływ na rozród

Badania toksycznego wpływu olanzapiny na rozród wykazały, że substancja nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak kilka istotnych efektów:

• U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa

Dane te wskazują, że choć olanzapina nie powoduje wad rozwojowych, może wpływać na parametry rozrodcze oraz wczesny rozwój płodu.⁷

Działanie mutagenne

Kompleksowe badania genotoksyczności olanzapiny nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego. Ocena ta opiera się na pełnym zakresie testów standardowych, w tym:

• Testach mutacji w komórkach bakterii
• Testach na komórkach ssaków in vitro
• Testach in vivo

Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego olanzapiny.⁸

Działanie rakotwórcze

Badania oceniające potencjał rakotwórczy olanzapiny przeprowadzono na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego u tych gatunków.⁹

Znaczenie danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Dane przedkliniczne wskazują na profil bezpieczeństwa olanzapiny typowy dla leków przeciwpsychotycznych. Większość obserwowanych efektów toksycznych występowała przy dawkach wielokrotnie wyższych niż stosowane klinicznie. Brak potencjału teratogennego, mutagennego i rakotwórczego stanowi istotną informację bezpieczeństwa. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne efekty hematologiczne oraz wpływ na funkcje reprodukcyjne, które powinny być monitorowane w warunkach klinicznych, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leku lub u pacjentów z grup ryzyka.