Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin (kod ATC: N05AH03). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, wykazująca właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co znajduje zastosowanie w terapii różnych zaburzeń psychicznych.¹

Profil receptorowy

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do licznych receptorów neuronalnych, w tym:²

• Receptorów serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptorów dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5
• Receptorów α1 adrenergicznych
• Receptorów histaminowych H1

Ten szeroki profil receptorowy tłumaczy złożone działanie farmakologiczne olanzapiny oraz jej skuteczność w różnych stanach psychopatologicznych.³

Mechanizm działania

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych oraz cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania receptorowego tej substancji obserwowanym in vitro.⁴

Szczególnie istotne z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii są następujące cechy farmakodynamiczne olanzapiny:⁵

• Wykazuje większe powinowactwo in vitro do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2
• Cechuje się większą aktywnością wobec receptorów 5HT2 niż D2 w modelach in vivo
• Selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne, co potwierdzono w badaniach elektrofizjologicznych

Powyższy profil farmakodynamiczny jest szczególnie korzystny, ponieważ umożliwia osiągnięcie efektu przeciwpsychotycznego przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia zaburzeń motorycznych typowych dla klasycznych neuroleptyków.⁶

W testach przedklinicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję – efekt wskazujący na działania niepożądane związane z aktywnością motoryczną. Co istotne, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach określających działanie przeciwlękowe.⁷

Badania obrazowe

Badania neuroobrazowe dostarczyły dodatkowych informacji potwierdzających mechanizm działania olanzapiny na poziomie molekularnym:⁸

• Badanie PET (pozytronowa tomografia emisyjna) przeprowadzone u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) wykazało większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2
• Badanie SPECT (tomografia emisyjna pojedynczego fotonu) u pacjentów ze schizofrenią wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi i rysperydonem
• Stopień wysycenia receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na olanzapinę był porównywalny do tego, jaki obserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną

Powyższe obserwacje są istotne w kontekście zrozumienia specyficznego profilu klinicznego olanzapiny, który może być związany z jej preferencyjnym działaniem na receptory serotoninowe przy umiarkowanym wpływie na układ dopaminergiczny.⁹

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w schizofrenii

Olanzapina wykazuje udokumentowaną skuteczność w leczeniu schizofrenii, co potwierdzono w szeregu badań klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych choroby.¹⁰

Szczególnie istotna jest skuteczność olanzapiny nie tylko w zakresie redukcji objawów wytwórczych (pozytywnych), ale również w łagodzeniu objawów negatywnych schizofrenii, które stanowią poważne wyzwanie terapeutyczne i w znacznym stopniu przyczyniają się do pogorszenia funkcjonowania społecznego pacjentów.¹¹

Co ważne, olanzapina wykazuje również działanie przeciwdepresyjne u pacjentów ze schizofrenią i towarzyszącymi objawami depresyjnymi. W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych z objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (początkowo średnio 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), olanzapina powodowała statystycznie istotnie większą poprawę nastroju (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów).¹²

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Skuteczność kliniczna została potwierdzona w następujących obszarach:¹³

1. Leczenie epizodów maniakalnych i mieszanych:
   • Po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w zmniejszeniu objawów manii w porównaniu z placebo i walproinianem sodu
   • Skuteczność olanzapiny była porównywalna z haloperydolem w zakresie odsetka pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia
2. Terapia skojarzona:
   • U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą poprawą objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach

Efektywność olanzapiny w leczeniu epizodów maniakalnych porównywalna z haloperydolem, przy jednoczesnej przewadze nad placebo i walproinianem sodu, wskazuje na istotną wartość kliniczną tego leku w ostrej fazie choroby afektywnej dwubiegunowej.¹⁴

Skuteczność w profilaktyce nawrotów

Olanzapina wykazuje również istotną skuteczność w profilaktyce nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, co potwierdzono w badaniach długoterminowych:¹⁵

• W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po olanzapinie i zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zakresie:
  • Głównego punktu końcowego badania, jakim był nawrót zaburzenia afektywnego dwubiegunowego
  • Zapobiegania nawrotom manii
  • Zapobiegania nawrotom depresji

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po terapii olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁶

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji pediatrycznej są ograniczone. Dostępne wyniki pochodzą z krótkotrwałych badań klinicznych w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) przeprowadzonych u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym (13-17 lat).¹⁸

W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę. Chociaż wykazano skuteczność olanzapiny w tej grupie wiekowej, należy zauważyć, że profil bezpieczeństwa różnił się istotnie od obserwowanego u dorosłych:¹⁹

• Obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała u młodzieży niż u dorosłych
• Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, trójglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych

Należy podkreślić, że brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży. Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.²⁰