Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Badania przedkliniczne są niezbędnym elementem oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego przed jego wprowadzeniem do stosowania u ludzi. W przypadku Olanzapinu Krka przeprowadzono szereg badań na różnych gatunkach zwierząt, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej.¹

Toksyczność ostrej dawki

Toksyczność ostra oceniana po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny wykazała pewne charakterystyczne objawy typowe dla silnie działających neuroleptyków. U gryzoni, po doustnym podaniu leku, zaobserwowano: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej (LD50) została określona na około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

W badaniach przeprowadzonych na psach, zwierzęta tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Zaobserwowano jednak następujące objawy kliniczne: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności wielokrotnych dawek olanzapiny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt w zróżnicowanych okresach czasu: u myszy badania trwały do 3 miesięcy, natomiast u szczurów i psów przez okres do 1 roku. Głównymi objawami obserwowanymi w tych badaniach były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne.⁵

Zaobserwowano zjawisko tolerancji prowadzące do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przy zastosowaniu dużych dawek olanzapiny stwierdzono zmniejszenie wskaźników wzrostu. Dodatkowo u szczurów odnotowano przemijające działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Efekty te były zależne od zastosowanej dawki i obejmowały:⁷

• Zmniejszenie ilości leukocytów zależne od dawki u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów

U psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła przemijająca neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. Należy podkreślić, że w tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak pewne efekty związane z reprodukcją:⁹

• U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa przeprowadzono również badania potencjału mutagennego i rakotwórczego olanzapiny:¹¹

Działanie mutagenne: Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, obejmujących zarówno testy mutacji w komórkach bakterii, jak i testy u ssaków prowadzone w warunkach in vitro oraz in vivo.¹²

Działanie rakotwórcze: Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt dostarczyły kompleksowych informacji o profilu toksykologicznym tej substancji czynnej. Wykazano, że olanzapina w dawkach terapeutycznych nie wywiera działania teratogennego, mutagennego ani rakotwórczego. Zaobserwowane efekty toksyczne obejmowały głównie działanie na ośrodkowy układ nerwowy, układ endokrynologiczny oraz parametry hematologiczne, jednak występowały one przy dawkach wielokrotnie przekraczających stosowane w praktyce klinicznej.¹⁴