Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna preparatu Olanzapin Krka, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają kluczowe znaczenie dla efektów terapeutycznych oraz bezpieczeństwa stosowania leku. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych olanzapiny z uwzględnieniem czynników wpływających na jej losy w organizmie.¹

Wchłanianie

Olanzapina wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w przedziale czasowym od 5 do 8 godzin po przyjęciu leku. Ważną cechą olanzapiny jest brak wpływu pokarmu na stopień jej wchłaniania, co zwiększa wygodę stosowania i przewidywalność efektu terapeutycznego. W dostępnych badaniach nie przeprowadzono bezpośredniego porównania bezwzględnej biodostępności leku po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu olanzapina jest w znacznym stopniu wiązana z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami wynosi około 93% w zakresie stężeń od około 7 do 1000 ng/ml, co jest istotne klinicznie. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z dwoma rodzajami białek: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Tak wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie i determinuje frakcję wolną, farmakologicznie aktywną.³

Metabolizm

Biotransformacja olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie i przebiega dwoma szlakami metabolicznymi: sprzęganiem i utlenianiem. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który – co istotne z punktu widzenia aktywności ośrodkowej – nie przenika przez barierę krew-mózg. W procesach metabolicznych olanzapiny uczestniczą enzymy cytochromu P450, w szczególności izoenzymy CYP1A2 oraz CYP2D6. Biorą one udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że metabolity te charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością farmakologiczną in vivo w porównaniu do związku macierzystego. Istotne jest, że aktywność farmakologiczna preparatu jest przede wszystkim zależna od niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji po podaniu doustnym u zdrowych osób wykazuje zmienność w zależności od czynników demograficznych, szczególnie wieku i płci. Eliminacja olanzapiny z organizmu przebiega głównie poprzez metabolizm wątrobowy, a metabolity są wydalane z moczem.⁵

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę olanzapiny

Wpływ wieku

Wiek pacjentów ma istotny wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania leku w fazie eliminacji w porównaniu z młodszymi pacjentami. Wartości te wynoszą odpowiednio 51,8 godzin u osób starszych i 33,8 godzin u młodszych osób. Jednocześnie następuje zmniejszenie klirensu olanzapiny (17,5 l/godz. u osób starszych wobec 18,2 l/godz. u osób młodszych). Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych obserwowana u osób w podeszłym wieku pozostaje w granicach obserwowanych u osób młodszych. Badania kliniczne przeprowadzone u 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, otrzymujących olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg na dobę, nie wykazały szczególnego profilu działań niepożądanych związanego z wiekiem.^{65 lat, podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem działań niepożądanych.”>6}

Wpływ płci

Płeć pacjenta również wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji niż u mężczyzn (odpowiednio 36,7 i 32,3 godziny). Dodatkowo, klirens olanzapiny jest mniejszy u kobiet (18,9 l/godz.) w porównaniu do mężczyzn (27,3 l/godz.). Mimo tych różnic w farmakokinetyce, profil bezpieczeństwa olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg okazał się porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869) uczestniczących w badaniach klinicznych.⁷

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w średnim okresie półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji w porównaniu z osobami zdrowymi. Wartości te wynosiły odpowiednio 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych. Również klirens leku nie wykazywał znaczących różnic (21,2 l/godz. u pacjentów z niewydolnością nerek i 25,0 l/godz. u osób zdrowych). Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny było wydalane z moczem, jednak głównie w postaci metabolitów, a nie związku macierzystego. Ta obserwacja wyjaśnia, dlaczego zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę olanzapiny.<sup data-drug="Olanzapin Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ niewydolności wątroby

W przeprowadzonym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny uczestniczyło 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (5 osób ze stopniem A i 1 osoba ze stopniem B według klasyfikacji Child-Pugh). Wykazano niewielki wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (w pojedynczej dawce 2,5–7,5 mg). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano nieznaczne zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego oraz krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Warto zauważyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na wyniki ze względu na znany wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny.⁹

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu wywiera znaczący wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z osobami palącymi (zarówno mężczyzn, jak i kobiet) obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 godz. u niepalących w stosunku do 30,4 godz. u palących) oraz zmniejszenie klirensu (18,6 l/godz. u niepalących w stosunku do 27,7 l/godz. u palących). Te różnice wynikają prawdopodobnie z indukcji enzymu CYP1A2 przez składniki dymu tytoniowego, a enzym ten jest zaangażowany w metabolizm olanzapiny.¹⁰

Podsumowanie czynników wpływających na farmakokinetykę olanzapiny

Analiza danych farmakokinetycznych wykazuje, że klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci czy palenia tytoniu na klirens olanzapiny i okres półtrwania jest relatywnie niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. Badania porównawcze przeprowadzone wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi populacjami.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania przeprowadzone w populacji młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) wykazały, że właściwości farmakokinetyczne olanzapiny są zasadniczo podobne u młodzieży i u osób dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Ta różnica może wynikać z odmienności demograficznych pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi, takich jak mniejsza średnia masa ciała oraz mniejsza liczba osób palących w grupie młodzieży. Te czynniki mogą przyczyniać się do obserwowanej większej średniej ekspozycji na olanzapinę w populacji młodzieży.¹²