Właściwości farmakodynamiczne

Oktreotyd należy do grupy farmakoterapeutycznej somatostatyny i jej analogów (kod ATC: H01CB02). Jest to syntetyczny oktapeptyd, pochodna naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale ze znacząco dłuższym okresem działania. Jego głównym działaniem jest hamowanie patologicznie zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP).¹

Mechanizm działania

W badaniach na zwierzętach wykazano, że oktreotyd wykazuje silniejsze niż somatostatyna działanie hamujące na uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, z wyraźną selektywnością w kierunku hamowania GH i glukagonu.²

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników potwierdziły, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje działanie hamujące na:

• Uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym oraz hipoglikemią wywołaną przez podanie insuliny
• Poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP
• Uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę
• Uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH)

Istotną przewagą oktreotydu nad somatostatyną jest fakt, że hamuje on przede wszystkim uwalnianie GH, w mniejszym stopniu wpływając na insulinę, a jego podanie nie wywołuje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (szczególnie GH u pacjentów z akromegalią).³

Działanie kliniczne w akromegalii

Produkt leczniczy Okteva, dzięki formulacji o przedłużonym uwalnianiu przeznaczonej do podawania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy. Powoduje to równomierne zmniejszenie stężenia hormonu wzrostu i normalizację stężenia IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu 1) u większości pacjentów z akromegalią.⁴

Stosowanie oktreotydu skutkuje znacznym zmniejszeniem nasilenia charakterystycznych objawów akromegalii, takich jak:

• Bóle głowy
• Nadmierne pocenie się
• Parestezje
• Zmęczenie
• Bóle kości i stawów
• Zespół cieśni nadgarstka

Powyższe efekty obserwuje się u większości pacjentów przyjmujących oktreotyd w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu.⁵

W przypadku pacjentów z uprzednio nieleczoną akromegalią, u których występuje gruczolak przysadki wydzielający hormon wzrostu, podawanie oktreotydu w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu prowadzi do zmniejszenia objętości guza o ponad 20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).^{20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).”>6}

Odnotowano pojedyncze przypadki, w których zastosowanie wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu powodowało obkurczenie gruczolaków przysadki wydzielających GH przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Należy jednak podkreślić, że takie zastosowanie leku nie powinno być powodem opóźniania leczenia chirurgicznego, jeśli jest ono wskazane.⁷

Działanie w guzach żołądka, jelit i trzustki

Oktreotyd w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu umożliwia trwałe opanowanie objawów związanych z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki.⁸ Działanie oktreotydu w poszczególnych typach tych guzów przedstawia się następująco:

Rakowiaki

Stosowanie oktreotydu może znacząco zmniejszyć nasilenie charakterystycznych objawów choroby, zwłaszcza napadowego zaczerwienienia skóry twarzy oraz biegunki. Efektom klinicznym towarzyszy często obniżenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem.⁹

VIPoma

VIPoma to guz charakteryzujący się biochemicznie nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP – vasoactive intestinal peptide). Zastosowanie oktreotydu w większości przypadków prowadzi do złagodzenia ciężkiej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem choroby, co skutkuje istotną poprawą jakości życia pacjentów. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, w tym szczególnie hipokaliemii, co eliminuje konieczność ciągłego podawania płynów i elektrolitów zarówno drogą dojelitową, jak i pozajelitową.¹⁰

Badania obrazowe w niektórych przypadkach wykazują spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy szczególnie przerzutów do wątroby. Klinicznej poprawie zwykle towarzyszy obniżenie stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego w osoczu, które może osiągnąć wartości prawidłowe.¹¹

Glukagonoma

U większości pacjentów z glukagonoma leczenie okterotydem prowadzi do znaczącej poprawy charakterystycznych dla tej choroby zmian skórnych określanych jako nekrolityczny rumień wędrujący. Wpływ oktreotydu na często towarzyszącą temu schorzeniu łagodną cukrzycę jest ograniczony i zazwyczaj nie zmniejsza w sposób istotny zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe.¹²

Oktreotyd łagodzi przebieg biegunki, co sprzyja zwiększeniu masy ciała. Podanie leku często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednakże efekt ten z reguły nie utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, pomimo utrzymującej się poprawy klinicznej.¹³

Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona

Leczenie pacjentów z gastrinoma lub zespołem Zollingera-Ellisona obejmuje zazwyczaj podawanie inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2, które pozwalają na opanowanie nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, która często towarzyszy temu schorzeniu, może być niewystarczająco kontrolowana przez te leki.¹⁴

W takich przypadkach produkt Okteva może stanowić istotne uzupełnienie terapii, pomagając w dalszym zmniejszaniu nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego oraz łagodzeniu objawów choroby, w tym szczególnie biegunki. U części pacjentów obserwuje się również zmniejszenie podwyższonego stężenia gastryny.¹⁵

Insulinoma

U pacjentów z insulinoma oktreotyd powoduje zmniejszenie stężenia insuliny immunoreaktywnej. U chorych z guzami, którzy są kandydatami do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywracaniu i utrzymywaniu prawidłowej glikemii w okresie przedoperacyjnym.¹⁶

Również u pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami oktreotyd umożliwia skuteczniejsze utrzymywanie właściwego stężenia glukozy we krwi, co może być osiągane nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.¹⁷

Zaawansowane guzy neuroendokrynne wywodzące się ze środkowej części prajelita

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu skutecznie hamują rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita. W badaniu 85 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej oktreotyd w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43).¹⁸

Głównymi kryteriami włączenia do badania były:

• Brak wcześniejszego leczenia
• Histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne
• Pierwotne ognisko guza zlokalizowane w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że wywodzą się ze środkowego odcinka jelita, pod warunkiem wykluczenia obecności ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub innej lokalizacji

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem.¹⁹

W analizie populacji intent-to-treat (ITT), obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów, odnotowano 26 progresji lub zgonów związanych z guzem w grupie otrzymującej oktreotyd i 41 w grupie placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015).²⁰

W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 progresji lub zgonów związanych z guzem w grupie oktreoydu i 40 w grupie placebo (HR = 0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesiąca (95% CI, 11,0 do 28,8 miesięcy) w grupie otrzymującej oktreotyd oraz 6,0 miesięcy (95% CI, 3,7 do 9,4 miesięcy) w grupie placebo.²¹

Jeszcze silniejszy efekt zaobserwowano w analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której wykluczono dodatkowych pacjentów pod koniec terapii. W tej grupie progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 przypadkach w grupie oktreotydu i 38 przypadkach w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p = 0,0000036).²²

NR=niezgłaszane; HR=współczynnik ryzyka; TTP=czas do progresji guza; ITT=analiza populacji intention to treat; cITT=konserwatywna analiza ITT; PP=analiza populacji spełniającej kryteria protokołu
*Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną

Istotnym jest fakt, że podobny wynik leczenia obserwowano u pacjentów zarówno z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, 0,09 do 0,57), jak i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, 0,10 do 0,59).²³

Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 66% pacjentów otrzymujących oktreotyd w porównaniu do 37% pacjentów w grupie placebo.²⁴

Z uwagi na istotne korzyści kliniczne obserwowane po zastosowaniu wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu, stwierdzone w analizie przeprowadzonej przed planowaną analizą okresową, rekrutacja do badania została przerwana.²⁵

Warto podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w tym badaniu było zgodne z już wcześniej ustalonym profilem bezpieczeństwa produktu.²⁶

Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH

Udowodniono skuteczność oktreotydu w leczeniu gruczolaków przysadki wydzielających TSH. Wykazano, że podawanie wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w odstępach 4-tygodniowych prowadzi do zmniejszenia podwyższonej aktywności hormonów tarczycy, normalizacji stężenia TSH oraz poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy.²⁷

Efekt działania oktreotydu w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu osiąga znamienność statystyczną już po 28 dniach od rozpoczęcia terapii, w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymują się przez okres do 6 miesięcy.²⁸