Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oftensin

Kompleksowe badania przedkliniczne przeprowadzone dla tymololu maleinianu, substancji czynnej zawartej w preparacie Oftensin 5 mg/ml, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku beta-adrenolitycznego w postaci kropli do oczu. Dane te obejmują badania toksyczności ocznej, toksyczności ostrej, potencjału karcinogennego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność miejscowa (oczna)

Długoterminowe badania tolerancji miejscowej przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych wykazały dobry profil bezpieczeństwa tymololu w postaci preparatu ocznego. W badaniach prowadzonych zarówno na królikach, jak i na psach, którym podawano preparat do oka przez okres 1 roku oraz 2 lat, nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w obrębie struktur oka. Potwierdza to dobrą tolerancję miejscową substancji przy długotrwałej ekspozycji tkanek oka.²

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że dawka LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) przy podaniu doustnym wynosi 1190 mg/kg masy ciała dla myszy oraz 900 mg/kg masy ciała dla szczurów. Wartości te świadczą o stosunkowo niskiej toksyczności ostrej tymololu.³

Potencjał karcinogenny

Badania potencjału karcinogennego tymololu przeprowadzono na gryzoniach, stosując różne poziomy dawek w celu określenia zależności efektu od dawki. Wyniki tych badań wykazały pewne zmiany nowotworowe zależne od dawki i gatunku zwierzęcia.⁴

W badaniach przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania gruczolaka nadnerczy u samców, którym podawano dawkę 300 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada dawce 300-krotnie wyższej od maksymalnej zalecanej dawki doustnej dla ludzi. Co istotne, nie wykazano podobnych zmian przy dawkach 25-krotnie i 100-krotnie przekraczających maksymalną dawkę doustną stosowaną u ludzi.⁵

Badania na myszach otrzymujących bardzo wysokie dawki tymololu (500 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 500-krotność maksymalnej dawki doustnej stosowanej u ludzi) wykazały statystycznie znamienny wzrost występowania:⁶

• łagodnych i złośliwych nowotworów płuc
• łagodnych polipów macicy
• gruczolakoraków sutka u samic

Należy podkreślić, że nie stwierdzono działania karcinogennego przy niższych dawkach 5 mg/kg lub 50 mg/kg masy ciała na dobę.⁷

W dodatkowym badaniu przeprowadzonym na samicach myszy, z badaniem pośmiertnym macicy i płuc, ponownie zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów płuc po podaniu tymololu w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę. Co interesujące, zwiększona częstość występowania gruczolakoraka sutka u tych zwierząt korelowała ze zwiększonym stężeniem prolaktyny w surowicy krwi samic myszy otrzymujących tymolol w tej wysokiej dawce.⁸

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tymololu maleinianu obejmowała szereg testów in vivo oraz in vitro:⁹

W badaniach in vivo na myszach tymolol nie wykazywał działania mutagennego w:

• teście mikrojądrowym – ocena uszkodzeń chromosomów
• badaniu cytogenetycznym – nawet przy dawkach dochodzących do 800 mg/kg masy ciała

W badaniach in vitro nie stwierdzono działania mutagennego w teście transformacji komórek nowotworowych przy dawkach do 100 μg/ml.¹⁰

W teście Ames’a, służącym do wykrywania mutacji genowych, tymolol w najwyższych stężeniach (5000 i 10000 μg/płytkę) wywoływał mutację wsteczną jedynie u szczepu testowego TA100. Nie stwierdzono natomiast zmian u pozostałych badanych szczepów bakteryjnych.¹¹

Wpływ na reprodukcję i płodność

Ocena wpływu tymololu na reprodukcję przeprowadzona na szczurach nie wykazała negatywnego oddziaływania na płodność, nawet przy stosowaniu dawek 150-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę doustną dla ludzi. Wyniki te sugerują brak istotnego ryzyka zaburzeń płodności przy stosowaniu terapeutycznych dawek u pacjentów.¹²

Interpretacja danych przedklinicznych

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa tymololu wykazują, że substancja ta cechuje się dobrą tolerancją miejscową w kontakcie z tkankami oka oraz stosunkowo niską toksycznością ostrą. Działania niepożądane, w tym karcinogenne, obserwowano jedynie przy bardzo wysokich dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Brak istotnego potencjału mutagennego (poza pojedynczym pozytywnym wynikiem w teście Ames’a przy bardzo wysokich stężeniach) oraz brak wpływu na płodność nawet przy wysokich dawkach, wskazują na dobrze udokumentowany profil bezpieczeństwa tego beta-adrenolityku.¹³