Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Neoparin

Poniższe informacje przedstawiają szczegółowe wytyczne dotyczące niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów enoksaparyną sodową (Neoparin). Właściwe stosowanie się do tych zaleceń jest niezbędne dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii.¹

Ogólne zalecenia

Należy bezwzględnie przestrzegać zasady, że enoksaparyny sodowej nie wolno stosować zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi. Produkty te różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także profilem skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa. Te różnice powodują odmienności w farmakokinetyce i są związane z różnicami w aktywności biologicznej, w tym w aktywności przeciwtrombinowej oraz interakcjach z płytkami krwi. Dlatego konieczne jest ścisłe przestrzeganie instrukcji stosowania specyficznych dla każdego produktu leczniczego.²

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. Przeciwciała te mogą utrzymywać się w krążeniu przez kilka lat. Enoksaparynę należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów z HIT w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu leku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i rozważeniu alternatywnych terapii bez stosowania heparyny (np. sól sodowa danaparoidu lub lepirudyna).^{Monitorowanie liczby płytek krwi}

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość ta występuje zazwyczaj między 5. a 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Szczególnie wysokie ryzyko HIT odnotowuje się u pacjentów po zabiegach chirurgicznych, zwłaszcza kardiochirurgicznych, oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.⁴

U pacjentów z chorobą nowotworową, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe należy rozważyć indywidualnie, jednocześnie zaleca się uważne monitorowanie. Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną, a następnie regularne wykonywanie takich oznaczeń w trakcie terapii.⁵

Ryzyko krwawień

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁶

Enoksaparynę sodową, tak jak każdą inną terapię przeciwzakrzepową, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak:⁷

• zaburzenia hemostazy
• choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie
• niedawno przebyty udar niedokrwienny
• ciężkie nadciśnienie tętnicze
• niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa
• przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę

Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Przy wyższych dawkach może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania jej aktywności.⁸

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych. Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny i wykonaniu wymienionych zabiegów, co skutkowało długotrwałym lub trwałym porażeniem.⁹

Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku:¹⁰

• używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)
• pourazowych uszkodzeń
• wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego
• przebytych zabiegów chirurgicznych kręgosłupa lub deformacji kręgosłupa

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.¹¹

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu minimalizacji ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych, należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.¹²

Istotne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Przy metodzie ucisku ręcznego koszulkę należy usunąć w ciągu 6 godzin po ostatnim wstrzyknięciu enoksaparyny. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6-8 godzin po usunięciu koszulki. Miejsce zabiegu powinno być obserwowane pod kątem oznak krwawienia lub tworzenia się krwiaka.¹³

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Decyzję o zastosowaniu leku należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku.¹⁴

Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami stosujących enoksaparynę jako profilaktykę przeciwzakrzepową. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków.¹⁵

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem ciężarnych ze sztucznymi zastawkami otrzymujących enoksaparynę (100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki, co doprowadziło do śmierci matki i płodu.¹⁶

Odnotowano pojedyncze doniesienia po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Kobiety ciężarne ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień przy stosowaniu enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza ≥80 lat) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe przy stosowaniu dawek leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów, a u osób powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST można rozważyć redukcję dawki.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę wiąże się ze zwiększeniem ryzyka krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, a także można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa.¹⁹

Nie zaleca się stosowania enoksaparyny u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych w tej populacji, poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.²⁰

Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania zarówno przy stosowaniu dawek leczniczych, jak i profilaktycznych.²¹

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.²³

Pacjenci o niskiej masie ciała

U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała), co może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów.²⁴

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli należą do grupy ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (BMI >30 kg/m²) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów tych należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z:²⁶

• cukrzycą
• przewlekłą niewydolnością nerek
• występującą wcześniej kwasicą metaboliczną
• przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu

Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.²⁷

Identyfikowalność produktu

W celu poprawienia możliwości zidentyfikowania pochodzenia heparyny drobnocząsteczkowej zaleca się, aby personel medyczny odnotowywał nazwę handlową i numer serii stosowanego produktu leczniczego w dokumentacji pacjenta.²⁸

Ostra uogólniona osutka krostkowa

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP – acute generalized exanthematous pustulosis) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. Przy przepisywaniu produktu leczniczego pacjentom należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące AGEP, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).²⁹