Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej – charakterystyka ogólna

Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są oceniane głównie poprzez monitorowanie aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa po podaniu zalecanych dawek leku. Badania farmakokinetyczne prowadzono zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podskórnym wstrzyknięciu oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Do ilościowego oznaczenia aktywności anty-Xa i anty-IIa wykorzystuje się zwalidowaną metodę amidolityczną, zapewniającą dokładną ocenę aktywności farmakologicznej leku.¹

Wchłanianie enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się pełną biodostępnością po podaniu podskórnym – bezwzględna biodostępność, oparta na pomiarze aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Ta wysoka biodostępność pozwala na stosowanie różnych dawek, postaci oraz schematów dawkowania leku.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu jest obserwowana po 3-5 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego. Wartość tej aktywności jest zależna od dawki i osiąga następujące poziomy:

• 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

³

Podanie skojarzone dożylne i podskórne

W przypadku podania dożylnego w szybkim wstrzyknięciu (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, uzyskuje się wstępny maksymalny poziom aktywności anty-Xa wynoszący 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany już w drugim dniu leczenia.⁴

Wielokrotne podawanie podskórne

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny, w zależności od schematu dawkowania, obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Po dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę – stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w 2. dniu leczenia, z ekspozycją o około 15% większą niż po pojedynczej dawce
• Po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w 2. dniu leczenia, z ekspozycją o około 15% większą niż po pojedynczej dawce
• Po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w 3. lub 4. dniu leczenia, z ekspozycją o około 65% wyższą niż po pojedynczej dawce oraz ze średnim maksymalnym stężeniem około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniem około 0,52 j.m./ml

⁵

Co istotne, objętość wstrzykiwanego roztworu i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu u zdrowych ochotników. Dodatkowo, farmakokinetyka enoksaparyny wykazuje zależność liniową względem zalecanych dawek.⁶

Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Ważne jest, że nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym.⁷

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu enoksaparyny jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3-4 godziny po wstrzyknięciu podskórnym i osiąga wartości:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁸

Dystrybucja enoksaparyny sodowej

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Ta stosunkowo mała objętość dystrybucji wskazuje na ograniczone przenikanie leku do tkanek pozanaczyniowych.⁹

Metabolizm enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa podlega metabolizmowi głównie w wątrobie. W wyniku procesów desulfacji (rozerwania wiązań dwusiarczkowych) i/lub depolimeryzacji powstają cząsteczki o mniejszej masie cząsteczkowej, które charakteryzują się znacznie zmniejszoną aktywnością biologiczną.¹⁰

Eliminacja enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem. Średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Proces eliminacji przebiega jednofazowo, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu leku.¹¹

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. Ta ścieżka eliminacji jest istotna przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku są podobne do obserwowanych u osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że wraz z wiekiem często pogarsza się czynność nerek, co może skutkować zmniejszeniem eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych. Z tego powodu konieczne jest uwzględnienie funkcji nerek podczas ustalania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę obserwuje się zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które jest tym bardziej wyraźne, im większe jest nasilenie zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Zjawisko to jest głównie związane ze zmniejszonym poziomem antytrombiny III (ATIII) spowodowanym jej obniżoną syntezą w wątrobie. Ten mechanizm może prowadzić do zmniejszonej skuteczności przeciwzakrzepowej u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co potwierdza zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Stopień zmiany farmakokinetyki zależy od nasilenia dysfunkcji nerek:¹⁵

• Przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) oraz umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) ekspozycja na aktywność anty-Xa (wyrażona jako AUC) ulega nieznacznemu zwiększeniu po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65%, po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.

<sup data-drug="Neoparin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) u pacjentów hemodializowanych jest zbliżona do parametrów w grupie kontrolnej. Jednakże pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest u tych pacjentów dwa razy większe niż w grupie kontrolnej, co wskazuje na spowolnioną eliminację enoksaparyny i konieczność modyfikacji dawkowania w tej grupie chorych.¹⁷

Wpływ masy ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu.¹⁸

U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała stwierdza się następujące zmiany w farmakokinetyce:<sup data-drug="Neoparin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (19

• U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% w porównaniu z wartościami u osób o prawidłowej masie ciała
• U mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) ekspozycja na aktywność anty-Xa wzrasta o 27% w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała

Interakcje farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania. Ta obserwacja ma istotne znaczenie praktyczne, ponieważ pozwala na bezpieczniejsze stosowanie enoksaparyny w terapiach skojarzonych z lekami trombolitycznymi w ostrych stanach klinicznych.²⁰