Interakcje leku
Mizormic 5 mg/ml

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam (substancja czynna produktu Mizormic 5 mg/ml) wykazuje liczne istotne interakcje z innymi lekami, wynikające głównie z jego metabolizmu przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Interakcje te mogą prowadzić do zmiany stężenia leku w osoczu i w konsekwencji modyfikacji jego działania, co często wymaga dostosowania dawkowania.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne midazolamu zależą od drogi podania. Po podaniu doustnym są one silniej wyrażone niż po podaniu dożylnym, głównie ze względu na obecność izoenzymu CYP3A4 w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens ogólnoustrojowy, jak i biodostępność leku, natomiast po podaniu pozajelitowym modyfikacji ulega jedynie klirens ogólnoustrojowy.²

Jednorazowe dożylne podanie midazolamu w obecności inhibitorów CYP3A4 skutkuje niewielkim wpływem na maksymalny efekt kliniczny, natomiast może znacząco wydłużyć czas działania leku. Z kolei długotrwałe podawanie midazolamu w obecności inhibitorów CYP3A4 prowadzi zarówno do nasilenia działania, jak i wydłużenia czasu jego trwania.³

W przypadku podania doodbytniczego i domięśniowego brak dokładnych danych dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu. Przewiduje się jednak, że interakcje po podaniu doodbytniczym będą słabiej wyrażone niż po podaniu doustnym (ze względu na ominięcie przewodu pokarmowego), natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 powinien być zbliżony do obserwowanego po podaniu dożylnym.⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania

Ze względu na potencjalne interakcje, podczas stosowania midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie parametrów życiowych i efektów klinicznych, szczególnie przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4, gdy efekty te mogą być silniej wyrażone i utrzymywać się dłużej. Podawanie midazolamu we wlewie w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silne inhibitory CYP3A4 (np. w trakcie intensywnej terapii) może prowadzić do długotrwałego efektu nasennego, wydłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, co może wymagać modyfikacji dawkowania.⁵

W przypadku indukcji CYP3A4 należy pamiętać, że proces ten wymaga kilku dni do osiągnięcia maksymalnego efektu i kilku kolejnych dni do ustąpienia. Krótkotrwałe stosowanie induktorów CYP3A4 zwykle prowadzi do mniej wyraźnych interakcji z midazolamem, jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 nawet przy krótkotrwałym ich stosowaniu.⁶

Warto zaznaczyć, że midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków.⁷

Leki hamujące CYP3A4 – interakcje z midazolamem

Azolowe leki przeciwgrzybicze

Ketokonazol – pięciokrotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie oraz około trzykrotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Ze względu na silne hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol, równoczesne stosowanie midazolamu podawanego pozajelitowo z tym lekiem powinno odbywać się wyłącznie na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub podobnym oddziale, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i wdrożenie odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej lub przedłużającej się sedacji.⁸

Worykonazol – powoduje trzykrotny wzrost stężenia midazolamu podawanego dożylnie w osoczu oraz około trzykrotne wydłużenie okresu półtrwania.⁹

Flukonazol i itrakonazol – powodują dwu- do trzykrotnego zwiększenia stężenia midazolamu podawanego dożylnie w osoczu, czemu towarzyszy wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 2,4 razy (itrakonazol) i 1,5 raza (flukonazol).¹⁰

Posakonazol – powoduje dwukrotny wzrost stężenia midazolamu podawanego dożylnie w osoczu.¹¹

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu o 1,6-2,0 razy i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-1,8 razy.¹²

Klarytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu maksymalnie o 2,5 raza i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-2,0 razy.¹³

Roksytromycyna – brak danych dotyczących wpływu na midazolam stosowany dożylnie. Badania z midazolamem w postaci doustnej wykazały niewielki wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (wydłużenie o 30%), co sugeruje, że wpływ roksytromycyny na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie może być ograniczony.¹⁴

Inhibitory proteazy HIV

Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV – jednoczesne stosowanie midazolamu z inhibitorami proteazy HIV może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia midazolamu. W przypadku jednoczesnego stosowania dożylnego midazolamu z lopinawirem wzmocnionym rytonawirem obserwowano 5,4-krotny wzrost stężenia midazolamu w osoczu oraz odpowiednie wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Podobnie jak w przypadku ketokonazolu, jednoczesne podawanie midazolamu i inhibitorów proteazy HIV powinno odbywać się w warunkach umożliwiających ścisłe monitorowanie pacjenta.¹⁵

W przypadku doustnego podania midazolamu, należy spodziewać się jeszcze wyższych stężeń leku w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami proteazy HIV. Z tego powodu nie zaleca się równoczesnego stosowania inhibitorów proteazy i midazolamu w postaci doustnej.¹⁶

Leki blokujące kanały wapniowe

Diltiazem – pojedyncza dawka tego leku powoduje wzrost stężenia midazolamu podawanego dożylnie w osoczu o około 25% i wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. W przypadku midazolamu podawanego doustnie diltiazem powoduje czterokrotny wzrost stężenia leku w osoczu i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji o 49%.¹⁷

Werapamil – powoduje trzykrotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie w osoczu i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji o 41%.¹⁸

Inne leki/preparaty hamujące CYP3A4

Atorwastatyna – powoduje wzrost o 1,4 raza stężenia midazolamu podawanego dożylnie w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną.¹⁹

Nefazodon – powoduje wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie w osoczu o 4,6 raza i wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,6 razy.²⁰

Aprepitant – w sposób zależny od dawki powoduje wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie w osoczu o 3,3 razy przy dawce 80 mg/dobę i około dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.²¹

Leki indukujące CYP3A4 – interakcje z midazolamem

Ryfampicyna – po 7 dniach podawania w dawce 600 mg/dobę zmniejsza stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu o około 60% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 50-60%. W przypadku midazolamu podawanego doustnie, ryfampicyna zmniejsza jego stężenie w osoczu aż o 96% u zdrowych osób, powodując prawie całkowitą eliminację efektów psychoruchowych leku.²²

Karbamazepina/fenytoina – stosowanie karbamazepiny lub fenytoiny w dawkach wielokrotnych prowadzi do zmniejszenia stężenia midazolamu podawanego doustnie w osoczu nawet o 90% i skrócenia okresu półtrwania w fazie eliminacji o 60%.²³

Efawirenz – posiada właściwości indukujące CYP3A4, co potwierdza pięciokrotne zwiększenie stosunku stężenia α-hydroksymidazolamu (metabolitu midazolamu powstającego pod wpływem CYP3A4) do stężenia midazolamu.²⁴

Preparaty roślinne i żywność

Ziele dziurawca zwyczajnego – powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Efekt indukujący CYP3A4 zależy od zastosowanego wyciągu z ziela dziurawca.²⁵

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie midazolamu z innymi lekami o działaniu uspokajająco-nasennym i substancjami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym z alkoholem, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do wzmożonego efektu sedacyjnego, depresji oddechowej, a w skrajnych przypadkach może skutkować śpiączką i śmiercią. Z tego powodu dawka i czas jednoczesnego stosowania tych leków powinny być ściśle ograniczone.²⁶

Do leków wykazujących takie właściwości należą:²⁷

• Pochodne opiatów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym)
• Leki przeciwpsychotyczne
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne
• Barbiturany
• Propofol
• Ketamina
• Etomidat
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• Starsi antagoniści receptora histaminowego H1
• Leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie opioidów z midazolamem. Leki te mają sumujący się depresyjny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, co znacząco zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu.²⁸

Midazolam obniża również minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych leków znieczulających, co oznacza, że może nasilać ich działanie.²⁹

Interakcje z alkoholem

Alkohol może znacząco nasilać działanie sedacyjne midazolamu, co stanowi istotne ryzyko kliniczne. Z tego powodu podczas stosowania midazolamu należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu w jakiejkolwiek postaci i ilości.³⁰

Mechanizm interakcji midazolamu z alkoholem opiera się na:

• Sumowaniu efektów depresyjnych na ośrodkowy układ nerwowy
• Nasileniu działania sedacyjnego
• Zwiększonym ryzyku depresji oddechowej
• Potencjalnym wydłużeniu czasu działania midazolamu

Spożycie alkoholu podczas lub wkrótce po podaniu midazolamu może prowadzić do nadmiernej sedacji, zaburzeń świadomości, przedłużającej się amnezji oraz znacząco zwiększa ryzyko depresji oddechowej, co może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta. Alkohol dodatkowo nasila działanie midazolamu poprzez konkurencję o metabolizm wątrobowy, co może zwiększać stężenie midazolamu w surowicy.

Tabela interakcji midazolamu

Legenda: IV – podanie dożylne, PO – podanie doustne, ↑ – zwiększenie, ↓ – zmniejszenie