Właściwości farmakokinetyczne
Mizormic 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Farmakokinetyka midazolamu charakteryzuje się złożonym procesem obejmującym wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację. W zależności od drogi podania i indywidualnych cech pacjenta, parametry farmakokinetyczne mogą się znacząco różnić. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych midazolamu zawartego w produkcie leczniczym Mizormic (5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań).¹

Wchłanianie midazolamu

Proces wchłaniania midazolamu różni się w zależności od drogi podania:

• Podanie domięśniowe: Midazolam charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z tkanki mięśniowej. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut od podania. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym jest wysoka i wynosi ponad 90%.²
• Podanie doodbytnicze: Podobnie jak w przypadku podania domięśniowego, midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest w ciągu około 30 minut. Całkowita dostępność biologiczna po tej drodze podania jest niższa i wynosi około 50%.³

Dystrybucja midazolamu

Po podaniu dożylnym, profil stężenia midazolamu w osoczu w funkcji czasu charakteryzuje się jedną lub dwiema oddzielnymi fazami dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg masy ciała. Midazolam w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (96-98%), przy czym główną frakcją wiążącą są albuminy.⁴

Midazolam charakteryzuje się ograniczoną penetracją do płynu mózgowo-rdzeniowego, przenikając tam wolno i w niewielkich ilościach. Wykazano również, że u ludzi midazolam powoli przechodzi przez barierę łożyskową i dostaje się do krążenia płodowego. Niewielkie ilości substancji aktywnej przenikają również do mleka kobiecego.⁵

Metabolizm midazolamu

Midazolam podlega niemal całkowitej biotransformacji metabolicznej. Około 30-60% podanej dawki jest metabolizowane przez wątrobę. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja katalizowana przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem identyfikowanym w moczu i osoczu jest α-hydroksymidazolam. Stężenie tego metabolitu w osoczu stanowi około 12% stężenia związku macierzystego.⁶

Chociaż α-hydroksymidazolam jest farmakologicznie aktywny, to po dożylnym podaniu midazolamu jego wkład w całkowity efekt farmakologiczny jest niewielki, szacowany na około 10% działania leku macierzystego.⁷

Eliminacja midazolamu

U zdrowych osób okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi 1,5-2,5 godziny. Klirens osoczowy midazolamu jest wysoki i wynosi 300-500 ml/min. Lek jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci sprzężonego z kwasem glukuronowym α-hydroksymidazolamu.⁸

Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji α-hydroksymidazolamu jest stosunkowo krótki i wynosi niecałą godzinę. Kinetyka eliminacji midazolamu pozostaje taka sama zarówno w przypadku podania we wlewie dożylnym, jak i w postaci bolusu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Parametry farmakokinetyczne midazolamu wykazują znaczące różnice w zależności od stanu fizjologicznego oraz patofizjologicznego pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych midazolamu w różnych populacjach pacjentów.

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Pacjenci w podeszłym wieku: U dorosłych powyżej 60 roku życia obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, który może sięgać nawet czterech godzin. Jest to istotne klinicznie zwiększenie w porównaniu do 1,5-2,5 godzin obserwowanych u młodszych dorosłych.¹⁰

Dzieci: Farmakokinetyka midazolamu u dzieci wykazuje pewne odrębności. Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym jest podobna do obserwowanej u dorosłych, jednakże dostępność biologiczna jest znacząco niższa i wynosi 5-18%. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku 3-10 lat (1,0-1,5 godziny) w porównaniu do dorosłych. Ta różnica wynika głównie z większego klirensu metabolicznego u dzieci.¹¹

Noworodki: U noworodków obserwuje się istotne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, który waha się w zakresie 6-12 godzin. Ta znacząca różnica wynika przede wszystkim z niedojrzałości wątroby. Dodatkowo u noworodków stwierdza się obniżony klirens, co zwiększa ryzyko kumulacji leku podczas powtarzanego podawania.¹²

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

Otyłość: U pacjentów z otyłością średni okres półtrwania midazolamu jest znacząco dłuższy w porównaniu do pacjentów bez otyłości – wynosi odpowiednio 5,9 godziny i 2,3 godziny. To wydłużenie jest konsekwencją większej objętości dystrybucji, która u osób otyłych jest o około 50% większa po uwzględnieniu całkowitej masy ciała. Warto podkreślić, że klirens midazolamu nie różni się istotnie między osobami otyłymi a osobami bez otyłości.¹³

Wpływ zaburzeń narządowych na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyki midazolamu. Okres półtrwania w fazie eliminacji może być znacząco wydłużony, a klirens leku jest zmniejszony w porównaniu do zdrowych ochotników. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych wymagają dostosowania dawkowania.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek: Interesującym jest fakt, że u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji nie ulega istotnym zmianom i pozostaje podobny do obserwowanego u zdrowych ochotników. Wynika to z dominującego udziału metabolizmu wątrobowego w eliminacji midazolamu.¹⁵

Farmakokinetyka w stanach chorobowych

Stan krytyczny: U pacjentów w stanie krytycznym obserwuje się dramatyczne zmiany farmakokinetyki midazolamu. Okres półtrwania leku w fazie eliminacji może być wydłużony nawet sześciokrotnie w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych osób. To znaczące wydłużenie wymaga szczególnej ostrożności przy stosowaniu midazolamu w tej grupie pacjentów.¹⁶

Niewydolność serca: Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca charakteryzują się wydłużonym okresem półtrwania midazolamu w fazie eliminacji w porównaniu do osób zdrowych. Jest to ważny czynnik, który należy uwzględnić przy planowaniu terapii u tych pacjentów.¹⁷