Właściwości farmakokinetyczne
Metformax SR Combi 100 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Metformax SR Combi

Produkt leczniczy Metformax SR Combi zawiera dwie substancje czynne: sytagliptynę i metforminę o zmodyfikowanym uwalnianiu. Dostępny jest w trzech wariantach dawek: 50 mg + 500 mg, 50 mg + 1000 mg oraz 100 mg + 1000 mg, w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Badania biorównoważności z udziałem osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonego produktu Metformax SR Combi jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sytagliptyny fosforanu i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) w ciągu 1-4 godzin po podaniu dawki 100 mg. Średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) wynosi 8,52 μM•h, a Cmax (maksymalne stężenie) wynosi 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne klinicznie, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę leku, dzięki czemu może być on podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.²

AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24h (stężenie po 24 godzinach) proporcjonalność względem dawki nie została jednoznacznie określona – wzrost Cmax był wyższy, a C24h niższy niż wynikałoby to z liniowej zależności od dawki.³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym dawki 100 mg sytagliptyny, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana odwracalnie z białkami wynosi jedynie 38%.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w jej eliminacji. Substancja ta jest w przeważającej mierze (około 79%) wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które przypuszczalnie nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 (dipeptydylopeptydaza-4) w osoczu.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Co ważne z punktu widzenia interakcji z innymi lekami, sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, 2B6 ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, w ciągu tygodnia około 100% dawki było eliminowane z organizmu – 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla kilku transporterów: ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej, oraz glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji przez nerki. Jednak cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje złożony mechanizm transportu leku. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁸

W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu pośredniczonego przez OAT3 (IC50=160 μM) ani glikoproteinę p (do 250 μM) w stężeniach istotnych terapeutycznie. Badania kliniczne wskazują, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p, ponieważ wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu.⁹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny są podobne u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2, co jest istotne z punktu widzenia przewidywalności działania leku w populacji docelowej.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej sytagliptyny (50 mg), które wykazało istotne zmiany w farmakokinetyce leku. W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowano zwiększenie wartości AUC odpowiednio o około 1,2 i 1,6 razy, co nie jest klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki.<sup data-drug="Metformax SR Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 11

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, odnotowano znacznie większe zwiększenie AUC sytagliptyny – odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne. Warto zaznaczyć, że sytagliptyna jest usuwana w umiarkowanym stopniu podczas hemodializy – około 13,5% leku zostaje usunięte w ciągu 3-4 godzin zabiegu, rozpoczętego 4 godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Metformax SR Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże, ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Analiza farmakokinetyki populacyjnej na podstawie danych z badań fazy I i II wykazała, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, choć u osób starszych stężenie leku w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z cukrzycą typu 2, podając dawkę pojedynczą 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Zaobserwowano, że AUC sytagliptyny skorygowane względem dawki było o około 18% niższe niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 przy dawce 100 mg. Ta różnica nie jest uznawana za klinicznie istotną, co potwierdzono na podstawie płaskiej zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD) pomiędzy dawkami 50 mg i 100 mg. Brak jest danych dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 lat.<sup data-drug="Metformax SR Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie uznaje się tej różnicy za klinicznie istotną w porównaniu z dorosłymi pacjentami na podstawie płaskiej zależności PK/PD pomiędzy dawkami 50 mg i 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Analiza danych farmakokinetycznych uzyskanych w fazie I oraz zbiorczej analizy danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazała, że płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Nie jest zatem konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te parametry.¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie

Wchłanianie metforminy po przyjęciu doustnej dawki w postaci tabletki o zmodyfikowanym (przedłużonym) uwalnianiu jest znacznie opóźnione w porównaniu z tabletką o natychmiastowym uwalnianiu. Tmax dla postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu wynosi około 7 godzin, podczas gdy dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Tmax osiągany jest po około 2,5 godziny.¹⁷

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC metforminy o zmodyfikowanym uwalnianiu nie wzrastają proporcjonalnie do podawanej dawki. AUC po podaniu pojedynczej dawki doustnej 2000 mg metforminy w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu jest porównywalne do AUC obserwowanego po podaniu 1000 mg metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę.¹⁸

Zmienność wewnątrzosobnicza Cmax i AUC dla metforminy w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu jest porównywalna do obserwowanej dla metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.¹⁹

Wpływ posiłków na farmakokinetykę metforminy o zmodyfikowanym uwalnianiu jest zróżnicowany. Podanie tabletek na czczo powoduje zmniejszenie AUC o 30%, bez wpływu na Cmax i Tmax. Natomiast średnie wchłanianie metforminy z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu nie zmienia się istotnie w zależności od składu posiłku.²⁰

Nie stwierdzono kumulacji leku po podaniu wielokrotnym metforminy w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce do 2000 mg.²¹

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1000 mg metforminy w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu po posiłku, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 1170 ng/ml i jest osiągane przy medianie czasu 6,75 godziny (zakres od 4 do 12 godzin).²²

Jeżeli tabletka 1000 mg w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu jest podawana po posiłku, AUC wzrasta znacząco – o 62%. Dodatkowo Tmax ulega wydłużeniu o około 2 godziny, natomiast wartość Cmax nie zmienia się w istotny sposób.²³

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi 63-276 l, co wskazuje na szerokie rozprzestrzenianie się leku w tkankach.²⁴

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy, co oznacza, że lek nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w organizmie.²⁵

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na eliminację leku zarówno poprzez przesączanie kłębkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.”>26}

W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. Jest to istotny aspekt bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie w kontekście ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej.²⁷