Działania niepożądane leku Metformax SR Combi

Metformax SR Combi to złożony produkt leczniczy zawierający sytagliptynę i metforminę w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, który dostępny jest w trzech dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 1000 mg oraz 100 mg + 1000 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa tego leku ze szczególnym uwzględnieniem działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii.¹

Profil bezpieczeństwa – ogólne informacje

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono odrębnych badań klinicznych dla produktu Metformax SR Combi w tabletkach, jednak wykazano jego biorównoważność z podawaniem sytagliptyny jednocześnie z metforminą. Oznacza to, że profil bezpieczeństwa leku można ocenić na podstawie danych dotyczących jednoczesnego stosowania obu substancji czynnych.²

Wśród poważnych działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem leku odnotowano występowanie zapalenia trzustki oraz reakcje nadwrażliwości. Szczególną uwagę należy zwrócić także na ryzyko hipoglikemii, która występuje zwłaszcza w przypadku leczenia skojarzonego z pochodnymi sulfonylomocznika (13,8%) i insuliną (10,9%).³

Klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane związane ze stosowaniem sytagliptyny i metforminy zostały sklasyfikowane zgodnie z terminologią MedDRA, według układów i narządów oraz częstości występowania. Użyto następujących kategorii częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁴

* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
† Patrz dane dotyczące bezpieczeństwa w punkcie 4.4.
‡ Patrz dane z badania TECOS dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.⁵

Charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Należy zwrócić uwagę, że niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością w przypadku stosowania sytagliptyny i metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w porównaniu z monoterapią tymi substancjami:⁶

• Hipoglikemia – występowała bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną
• Zaparcia – występowały często przy stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika
• Obrzęki obwodowe – występowały często przy stosowaniu z pioglitazonem
• Ból głowy i suchość w ustach – występowały niezbyt często przy stosowaniu z insuliną⁷

Działania niepożądane sytagliptyny

W badaniach klinicznych, w których porównywano stosowanie sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę z placebo, odnotowano następujące działania niepożądane:⁸

• Ból głowy
• Hipoglikemia
• Zaparcia
• Zawroty głowy

Ponadto zgłaszano działania niepożądane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały z częstością co najmniej 5%, w tym:

• Zakażenia górnych dróg oddechowych
• Zapalenie błony śluzowej nosogardła

Z częstością niezbyt często (>0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej) zgłaszano: ^{0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej).”>9}

• Zapalenie kości i stawów
• Ból kończyn

Działania niepożądane metforminy

Działania niepożądane związane ze stosowaniem metforminy obejmują:¹⁰

1. Objawy ze strony układu pokarmowego – zgłaszane bardzo często zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu do obrotu:
   • Nudności
   • Wymioty
   • Biegunka
   • Ból brzucha
   • Utrata apetytu

   Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie.

2. Dodatkowe działania niepożądane:¹¹
   • Metaliczny posmak w ustach (często)
   • Kwasica mleczanowa (bardzo rzadko)
   • Zaburzenia czynności wątroby (bardzo rzadko)
   • Zapalenie wątroby (bardzo rzadko)
   • Pokrzywka (bardzo rzadko)
   • Rumień (bardzo rzadko)
   • Świąd (bardzo rzadko)

Należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zmniejszenia wchłaniania witaminy B12 podczas długotrwałego leczenia metforminą, co bardzo rzadko może prowadzić do istotnego klinicznie niedoboru tej witaminy, objawiającego się np. niedokrwistością megaloblastyczną.¹²

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania złożonego produktu zawierającego sytagliptynę i metforminę u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat, profil działań niepożądanych był zasadniczo porównywalny z tym obserwowanym u pacjentów dorosłych. Istotną różnicą było zwiększone ryzyko hipoglikemii u dzieci i młodzieży przyjmujących sytagliptynę, niezależnie od jednoczesnego stosowania insuliny podstawowej.¹³

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS

Badanie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) było dużym badaniem klinicznym oceniającym wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy. W badaniu uczestniczyło:<sup data-drug="Metformax SR Combi" data-section="Działania niepożądane" title="Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sytagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 14

• 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²)
• 7339 pacjentów otrzymujących placebo

Oba schematy leczenia stosowano jednocześnie ze standardowym leczeniem ukierunkowanym na osiągnięcie lokalnych docelowych wartości HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej w grupie placebo.¹⁵

Analiza danych dotyczących hipoglikemii wykazała:¹⁶

• U pacjentów stosujących insulinę i/lub sulfonylomocznik na początku badania:
  • Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie sytagliptyny: 2,7%
  • Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie placebo: 2,5%
• U pacjentów niestosujących insuliny i/lub sulfonylomocznika na początku badania:
  • Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie sytagliptyny: 1,0%
  • Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie placebo: 0,7%

W badaniu TECOS odnotowano również przypadki zapalenia trzustki. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki wynosiła 0,3% w grupie sytagliptyny i 0,2% w grupie placebo.¹⁷

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl¹⁸

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁹