Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metformax SR Combi 100 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Metformax SR Combi

Produkt leczniczy Metformax SR Combi jest połączeniem sytagliptyny i metforminy chlorowodorku w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego tego produktu oraz jego składników aktywnych.¹

Badania dotyczące skojarzonego stosowania sytagliptyny i metforminy

Nie przeprowadzono dedykowanych badań przedklinicznych z wykorzystaniem produktu Metformax SR Combi, jednak dostępne są dane z 16-tygodniowych badań, w których psy leczone były albo wyłącznie metforminą, albo metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego związanego z terapią skojarzoną tymi dwoma substancjami.²

Ustalono, że poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL – No Observed Effect Level) przekraczał około 6 razy poziom narażenia na sytagliptynę u ludzi oraz około 2,5 razy poziom narażenia na metforminę u ludzi.³

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki gryzoni przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym poziom ekspozycji u ludzi. Przy narażeniu 19-krotnie wyższym od ekspozycji u ludzi nie stwierdzono żadnych działań toksycznych.⁴

U szczurów, przy ekspozycji 67-krotnie przekraczającej narażenie w warunkach klinicznych, zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy. W 14-tygodniowym badaniu, przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż kliniczne, nie stwierdzono wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁵

Objawy fizykalne u psów

U psów poddanych ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Ponadto, w badaniach histologicznych obserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie około 23-krotnie wyższe niż u ludzi. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych.⁶

Genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Substancja ta nie wykazywała również działania rakotwórczego u myszy.⁷

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58-krotnie narażenie u ludzi. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość

Nie zaobserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed i podczas parzenia się. W badaniach dotyczących rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie u ludzi. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę, przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie u ludzi. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹⁰

Istotną informacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia lek/osocze wynosi 4:1.¹¹

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. Badania te obejmowały:

• Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Badania genotoksyczności
• Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego
• Badania toksycznego wpływu na rozród

Wszystkie powyższe badania nie ujawniły szczególnego zagrożenia związanego ze stosowaniem metforminy u ludzi.¹²