Właściwości farmakodynamiczne leku Metformax SR Combi

Metformax SR Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07). Produkt ten stanowi połączenie dwóch leków przeciwcukrzycowych o komplementarnych mechanizmach działania, które wspólnie zapewniają lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W skład preparatu wchodzą: sytagliptyny chlorowodorek (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4, DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów).¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyny chlorowodorek stanowi aktywny, silny i wysoce selektywny inhibitor enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Po podaniu doustnym substancja ta działa jako inhibitor DPP-4, wzmacniając działanie inkretyn. Mechanizm działania sytagliptyny polega na hamowaniu enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch znanych aktywnych inkretyn: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. Dodatkowo, GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, prowadząc do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. W warunkach niskiego stężenia glukozy we krwi, mechanizm ten nie powoduje wzmożonego uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu, co stanowi o bezpieczeństwie terapii.³

Należy podkreślić, że sytagliptyna jest wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych w terapii nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Pod względem struktury chemicznej i działania farmakologicznego sytagliptyna różni się od analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów receptorów PPARγ, inhibitorów alfa-glukozydazy oraz analogów amyliny.⁴

Synergistyczne działanie sytagliptyny i metforminy

Badania wykazały, że sytagliptyna i metformina wywierają synergistyczny wpływ na stężenie aktywnych inkretyn. W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych osób zaobserwowano, że sama sytagliptyna zwiększała stężenie aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina podwyższała w podobnym stopniu stężenie zarówno aktywnej, jak i całkowitej postaci GLP-1. Jednoczesne podawanie obu substancji wykazywało addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Ponadto, sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, czego nie obserwowano przy podawaniu samej metforminy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ogólna skuteczność sytagliptyny

Sytagliptyna wykazuje zdolność poprawy kontroli glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania kliniczne dotyczące monoterapii sytagliptyną wykazały istotne obniżenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Efekt obniżenia stężenia glukozy w osoczu na czczo odnotowywano już po 3 tygodniach stosowania leku, czyli w pierwszym punkcie czasowym pomiaru stężenia glukozy na czczo.⁶

Ważnym aspektem bezpieczeństwa terapii jest fakt, że częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna jak u pacjentów przyjmujących placebo. Ponadto, podczas leczenia sytagliptyną nie obserwowano przyrostu masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. W trakcie terapii zaobserwowano poprawę wartości markerów zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁷

Badania kliniczne dotyczące terapii skojarzonej

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą oraz innymi lekami przeciwcukrzycowymi:

Badania dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą. Dodanie sytagliptyny spowodowało istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z grupą placebo. Zmiana masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym była podobna w obu grupach. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z częstością w grupie placebo.⁸

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego wykazano, że stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych tylko sytagliptyną nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.⁹

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy spowodowało istotną poprawę parametrów glikemii. W grupie pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁰

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą i agonistą receptora PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Podobnie, częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w obu grupach.¹¹

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, natomiast u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny/dobę.¹²

Dane przedstawione w badaniu dotyczą 73% pacjentów, którzy przyjmowali metforminę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z badanych grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹³