Właściwości farmakokinetyczne
Meropenem Accord 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne meropenemu

Meropenem Accord (meropenem w postaci trójwodnej) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność kliniczną i zasady dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego antybiotyku beta-laktamowego z grupy karbapenemów.¹

Parametry podstawowe

U osób zdrowych meropenem charakteryzuje się krótkim czasem półtrwania wynoszącym około 1 godziny, co determinuje częstość podawania leku. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 0,25 l/kg (11-27 l), co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Klirens meropenemu jest zależny od dawki i wynosi średnio 287 ml/min po podaniu dawki 250 mg, obniżając się do 205 ml/min przy dawce 2 g.²

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 30-minutowym wlewie dożylnym wynosi odpowiednio:

• 23 μg/ml po podaniu dawki 500 mg
• 49 μg/ml po podaniu dawki 1000 mg
• 115 μg/ml po podaniu dawki 2000 mg

Natomiast odpowiadające im wartości pola pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu (AUC) wynoszą 39,3; 62,3 i 153 μg·h/ml.³

Skrócenie czasu infuzji do 5 minut powoduje zwiększenie Cmax do 52 μg/ml po dawce 500 mg i 112 μg/ml po dawce 1000 mg.⁴ Przy wielokrotnym podawaniu meropenemu co 8 godzin pacjentom z prawidłową czynnością nerek nie obserwuje się kumulacji leku.⁵

Badania przeprowadzone u pacjentów po zabiegach chirurgicznych z powodu zakażenia w obrębie jamy brzusznej wykazały porównywalne wartości Cmax i okresu półtrwania jak u osób zdrowych, natomiast objętość dystrybucji była zwiększona do 27 l.⁶

Dystrybucja

Meropenem w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – średnio w około 2%, niezależnie od stężenia leku.⁷ Po szybkim podaniu (≤5 minut) farmakokinetyka meropenemu wykazuje charakter dwuwykładniczy, który jest mniej wyraźny przy dłuższej, 30-minutowej infuzji.⁸

Wykazano dobrą penetrację meropenemu do wielu płynów i tkanek organizmu, w tym do:⁹

• płuc
• wydzieliny oskrzelowej
• żółci
• płynu mózgowo-rdzeniowego
• tkanek żeńskiego układu płciowego
• skóry
• powięzi
• mięśni
• wysięku do jamy otrzewnej

Metabolizm

Meropenem podlega metabolizmowi poprzez hydrolizę pierścienia beta-laktamowego, prowadząc do powstania nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu. W badaniach in vitro wykazano, że meropenem charakteryzuje się mniejszą wrażliwością na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I) w porównaniu do imipenemu, co eliminuje konieczność jednoczesnego stosowania inhibitora DHP-I.¹⁰

Eliminacja

Meropenem jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci. W ciągu 12 godzin około 70% (50-75%) podanej dawki jest wydalane w niezmienionej postaci. Kolejne 28% dawki jest wykrywane w postaci mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu. Tylko około 2% dawki jest wydalane z kałem.¹¹

Zmierzony klirens nerkowy oraz wpływ probenecydu na wydalanie wskazują, że meropenem podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania meropenemu, co jest proporcjonalne do stopnia upośledzenia funkcji nerek:¹³

• 2,4-krotny wzrost AUC u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 ml/min)
• 5-krotny wzrost AUC u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCl 4-23 ml/min)
• 10-krotny wzrost AUC u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl <2 ml/min)

W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl >80 ml/min).<sup data-drug="Meropenem Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Odnotowano, że AUC zwiększało się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 ml/min), 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 ml/min) i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl 80 ml/min).”>14

Wartość AUC dla nieczynnych mikrobiologicznie metabolitów z otwartym pierścieniem jest także znacząco zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu zaleca się modyfikację dawki u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Meropenem jest skutecznie usuwany podczas hemodializy, a klirens hemodializacyjny jest około 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem.¹⁶

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badanie przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazało, że choroba wątroby nie wpływa istotnie na farmakokinetykę meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych.¹⁷ Dlatego też nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Pacjenci dorośli

W przeprowadzonych badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zakażeniami w porównaniu do osób zdrowych z równoważną czynnością nerek nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce meropenemu.¹⁸ W modelu populacyjnym opracowanym na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem w jamie brzusznej lub zapaleniem płuc, wykazano zależność objętości głównego kompartmentu od masy ciała oraz zależność klirensu od klirensu kreatyniny i wieku pacjenta.¹⁹

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne u niemowląt i dzieci z zakażeniami po podaniu dawek 10, 20 i 40 mg/kg masy ciała wykazały wartości Cmax zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych po dawkach odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg.²⁰ Parametry farmakokinetyczne dla różnych dawek oraz okresy półtrwania były podobne do zaobserwowanych u dorosłych we wszystkich grupach wiekowych dzieci z wyjątkiem najmłodszych pacjentów poniżej 6 miesiąca życia, u których okres półtrwania wynosił 1,6 godziny.<sup data-drug="Meropenem Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównanie wykazuje spójne dane farmakokinetyczne dla dawek i okresów półtrwania podobne do zaobserwowanych u dorosłych u wszystkich dzieci z wyjątkiem najmłodszych (21

Średnie wartości klirensu meropenemu u dzieci w różnych grupach wiekowych wynoszą:²²

W ciągu 12 godzin około 60% dawki meropenemu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a kolejne 12% w postaci metabolitu.²³

Stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wynosi około 20% stężenia w osoczu, jednak obserwuje się znaczącą zmienność osobniczą.²⁴

Farmakokinetyka meropenemu u noworodków wymagających leczenia przeciwzakażeniowego wykazuje dłuższy biologiczny okres półtrwania, wynoszący średnio 2,9 godziny, przy czym u noworodków w starszym wieku chronologicznym lub ciążowym obserwuje się większy klirens.²⁵ Symulacja Monte Carlo przeprowadzona w oparciu o model farmakokinetyczny populacji wykazała, że po zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała co 8 godzin osiągnięto czas utrzymywania się stężenia powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) na poziomie 60% dla Pseudomonas aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przedwcześnie i u 91% noworodków urodzonych o czasie.^{MIC 60% dla P. aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przed czasem i u 91% noworodków urodzonych o czasie.”>26}

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) wykazały zmniejszenie klirensu meropenemu w osoczu, które korelowało ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny oraz z mniejszą redukcją klirensu pozanerkowego.²⁷ U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, z wyjątkiem przypadków umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek.²⁸