Właściwości farmakodynamiczne leku Meropenem Accord

Meropenem Accord należy do grupy farmakoterapeutycznej karbapenemów, klasyfikowanej pod kodem ATC: J01DH02. Jest to antybiotyk przeciwbakteryjny do stosowania ogólnego o szerokim spektrum działania przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym.¹

Mechanizm działania

Meropenem działa bakteriobójczo poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Mechanizm ten realizowany jest poprzez wiązanie się meropenemu z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin binding protein), co prowadzi do zaburzenia strukturalnej integralności ściany komórkowej i w konsekwencji do śmierci komórki bakteryjnej.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność działania meropenemu, podobnie jak innych antybiotyków beta-laktamowych, zależy od czasu, w którym stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu. Parametr ten jest wyrażany jako T>MIC. W modelach nieklinicznych wykazano, że meropenem jest skuteczny, gdy jego stężenie przekraczające MIC utrzymuje się w osoczu przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Należy jednak zauważyć, że ten cel nie został w pełni osiągnięty w modelach klinicznych.³

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na meropenem może wynikać z kilku mechanizmów:⁴

• Zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych, spowodowana redukcją produkcji białek porynowych
• Zmniejszone powinowactwo docelowych białek wiążących penicyliny (PBP)
• Zwiększona ekspresja składowych pompy efflux, która odpowiada za usuwanie antybiotyków z komórki bakteryjnej
• Produkcja beta-laktamaz zdolnych do hydrolizy karbapenemów

Na terenie Unii Europejskiej odnotowano lokalne występowanie skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy, co stanowi istotny problem kliniczny.⁵

Warto podkreślić, że nie występuje oporność krzyżowa wynikająca z mechanizmu działania pomiędzy meropenemem a lekami z grup chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin. Jednakże bakterie mogą rozwinąć oporność na wiele grup antybiotyków jednocześnie, jeśli w mechanizmie jej powstawania bierze udział zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej i/lub aktywacja pompy efflux.⁶

Wartości graniczne

Europejska Komisja ds. Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) ustaliła kliniczne wartości graniczne MIC dla meropenemu, które służą do klasyfikacji drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne na ten antybiotyk.⁷

Dla pełnej interpretacji powyższej tabeli należy uwzględnić następujące adnotacje:⁸

1. Stężenia graniczne meropenemu dla Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae w zapaleniu opon mózgowych wynoszą ≤ 0,25 mg/l (wrażliwe) oraz > 1 mg/l (oporne).
2. Szczepy, których wartości MIC przekraczają wartości graniczne dla wrażliwości, występują rzadko lub dotychczas nie zostały zgłoszone. W przypadku wykrycia takiego szczepu, identyfikacja i testy lekowrażliwości powinny zostać powtórzone. Po potwierdzeniu wyników, izolat należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Do czasu uzyskania dowodów na skuteczność kliniczną wobec potwierdzonych szczepów z MIC przekraczającym aktualne wartości graniczne oporności, należy je raportować jako oporne.
3. O wrażliwości gronkowców na karbapenemy wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na cefoksytynę.
4. Stężenia graniczne dotyczą tylko zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
5. Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem bakterii określono na podstawie danych PK/PD i są niezależne od dystrybucji MIC dla poszczególnych gatunków. Stosuje się je wyłącznie w odniesieniu do gatunków bez specyficznych wartości granicznych.
6. O wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C i G na karbapenemy wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na benzylpenicylinę.

Warto zaznaczyć, że oznaczenia „–” wskazują, iż testowanie lekowrażliwości nie jest zalecane, ponieważ produkt leczniczy wykazuje słabą aktywność wobec danej grupy drobnoustrojów. Izolaty bakterii można zgłaszać jako oporne bez uprzedniego testowania wrażliwości.⁹

Należy podkreślić, że rozpowszechnienie nabytej oporności na lek może różnić się geograficznie oraz zmieniać w czasie dla poszczególnych gatunków drobnoustrojów. Z tego powodu zaleca się uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalne występowanie oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność leku w określonych typach zakażeń, należy rozważyć konsultację z ekspertem.¹⁰

Spektrum przeciwbakteryjne

Poniższe zestawienie patogenów opracowano na podstawie doświadczenia klinicznego i wytycznych terapeutycznych, prezentując szerokie spektrum przeciwbakteryjne meropenemu.¹¹

Drobnoustroje zazwyczaj wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹²

• Enterococcus faecalis – bakteria z rodzaju enterokoków, powodująca m.in. zakażenia układu moczowego i zakażenia ran
• Staphylococcus aureus (metycylino wrażliwe) – gronkowiec złocisty odpowiedzialny za wiele różnorodnych zakażeń
• Staphylococcus species (metycylino wrażliwe), w tym Staphylococcus epidermidis – gronkowce skórne, często związane z zakażeniami związanymi z obecnością biomateriałów
• Streptococcus agalactiae (grupa B) – powodujący zakażenia u noworodków i ciężarne
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) – paciorkowce związane z tworzeniem ropni
• Streptococcus pneumoniae – pneumokok, główny czynnik bakteryjnego zapalenia płuc i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Streptococcus pyogenes (grupa A) – paciorkowiec odpowiedzialny za anginę, szkarlatynę i inne zakażenia

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹³

• Citrobacter freundii i Citrobacter koseri – pałeczki jelitowe, mogące powodować zakażenia układu moczowego i sepsy
• Enterobacter aerogenes i Enterobacter cloacae – patogeny oportunistyczne, często odporne na wiele antybiotyków
• Escherichia coli – najbardziej powszechna przyczyna zakażeń układu moczowego i ważny patogen szpitalny
• Haemophilus influenzae – odpowiedzialny za zakażenia dróg oddechowych i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Klebsiella oxytoca i Klebsiella pneumoniae – ważne patogeny szpitalne, często występujące jako wielooporne
• Morganella morganii – oportunistyczny patogen, związany z zakażeniami układu moczowego
• Neisseria meningitidis – dwoinka wywołująca zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i sepsę meningokokową
• Proteus mirabilis i Proteus vulgaris – bakterie powodujące zakażenia układu moczowego
• Serratia marcescens – patogen oportunistyczny, często związany z zakażeniami szpitalnymi

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁴

• Clostridium perfringens – beztlenowiec powodujący m.in. zgorzel gazową
• Peptoniphilus asaccharoliticus – występujący w zakażeniach mieszanych
• Peptostreptococcus spp. (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus) – beztlenowe paciorkowce występujące w zakażeniach tkanek miękkich i zakażeniach mieszanych

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁵

• Bacteroides caccae – beztlenowa pałeczka jelitowa
• Grupa Bacteroides fragilis – najczęściej występujące beztlenowce w zakażeniach wewnątrzbrzusznych
• Prevotella bivia i Prevotella disiens – beztlenowce występujące głównie w zakażeniach ginekologicznych

Gatunki, wśród których problemem może być oporność nabyta

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁶

• Enterococcus faecium – naturalnie mniej wrażliwy na karbapenemy niż E. faecalis, często wykazuje wielolekooporność

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁷

• Acinetobacter spp. – patogeny szpitalne coraz częściej wykazujące wielolekooporność
• Burkholderia cepacia – patogen szczególnie niebezpieczny dla pacjentów z mukowiscydozą
• Pseudomonas aeruginosa – pałeczka ropy błękitnej, trudna w leczeniu ze względu na naturalną oporność na wiele antybiotyków

Organizmy o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁸

• Stenotrophomonas maltophilia – naturalnie oporna na karbapenemy ze względu na produkcję metalo-beta-laktamaz
• Legionella spp. – wewnątrzkomórkowy patogen wymagający specyficznego leczenia

Inne drobnoustroje:¹⁹

• Chlamydiophila pneumoniae – patogen wewnątrzkomórkowy powodujący zakażenia dróg oddechowych
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy
• Coxiella burnetti – patogen wywołujący gorączkę Q
• Mycoplasma pneumoniae – powoduje atypowe zapalenie płuc

Warto odnotować, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA, MRSE) są również oporne na meropenem. Ponadto, w niektórych krajach Unii Europejskiej odsetek oporności na meropenem wśród określonych patogenów może przekraczać 50%.²⁰

Zastosowanie w leczeniu nosacizny i melioidozy

Stosowanie meropenemu w leczeniu nosacizny i melioidozy u ludzi opiera się na danych dotyczących wrażliwości in vitro Burkholderia mallei (czynnik etiologiczny nosacizny) oraz Burkholderia pseudomallei (czynnik etiologiczny melioidozy), a także na ograniczonych danych klinicznych. Lekarz podejmujący decyzję o zastosowaniu meropenemu w tych wskazaniach powinien zapoznać się z krajowymi i/lub międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia tych rzadkich, ale poważnych zakażeń.²¹