Właściwości farmakodynamiczne
Levebon 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne lewetyracetamu

Lewetyracetam jest lekiem przeciwpadaczkowym należącym do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu, będąca S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, która strukturalnie różni się od innych dostępnych substancji przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany, jednak dotychczasowe badania in vitro i in vivo dostarczyły istotnych informacji na temat jego oddziaływania na poziomie komórkowym i molekularnym. Lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórki ani nie zaburza prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że lewetyracetam oddziałuje na homeostazę wapniową w neuronach poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zgromadzonych wewnątrz neuronów³

Dodatkowo, lewetyracetam wykazuje zdolność do częściowego znoszenia hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny.⁴

Kluczowe odkrycie dotyczące mechanizmu działania lewetyracetamu związane jest z jego specyficznym wiązaniem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) w tkance mózgowej. Białko to odgrywa istotną rolę w procesie fuzji pęcherzyków synaptycznych i egzocytozy neuroprzekaźników.⁵

Zaobserwowano wyraźną korelację między powinowactwem lewetyracetamu oraz jego analogów do białka SV2A a siłą ich działania przeciwdrgawkowego w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma istotne znaczenie dla jego przeciwpadaczkowej skuteczności.⁶

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego w różnych zwierzęcych modelach padaczki, obejmujących zarówno napady częściowe, jak i pierwotnie uogólnione. Co istotne, substancja ta nie wywołuje działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie.⁷

Aktywność przeciwdrgawkowa lewetyracetamu u ludzi została potwierdzona zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co wykazały badania elektroencefalograficzne (EEG) z obserwacją wyładowań padaczkowych oraz odpowiedzi świetlnonapadowej na przerywane bodźce świetlne. Te odkrycia potwierdzają szeroki zakres profilu farmakologicznego lewetyracetamu.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych została udokumentowana w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne grupy wiekowe – od niemowląt w wieku od 1 miesiąca do osób dorosłych.⁹

Pacjenci dorośli

Dla populacji dorosłych przeprowadzono trzy badania porównawcze kontrolowane placebo metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w dawkach dobowych 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg podawanych w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni.¹⁰

Na podstawie zsumowanych danych wykazano zależność odpowiedzi od dawki leku. Odsetek pacjentów, u których obserwowano zmniejszenie częstości napadów częściowych o 50% lub więcej w porównaniu do okresu wyjściowego, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:

Powyższe wyniki wskazują na istotną skuteczność kliniczną lewetyracetamu w porównaniu do placebo oraz na zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki.¹¹

Dzieci i młodzież

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 198 pacjentów. W badaniu stosowano stałą dawkę lewetyracetamu wynoszącą 60 mg/kg mc./dobę, podawaną w dwóch dawkach dobowych.¹²

W grupie otrzymującej lewetyracetam, u 44,6% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej w porównaniu do okresu wyjściowego, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił 19,6%. Długotrwałe leczenie umożliwiło całkowite ustąpienie napadów na okres co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów oraz na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.¹³

W przypadku małych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) przeprowadzono 5-dniowe badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, u 116 pacjentów. Zastosowano roztwór doustny lewetyracetamu w dawkach dostosowanych do wieku:¹⁴

• Dla niemowląt w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• Dla niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę¹⁵

Ocena skuteczności opierała się na analizie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez osobę wyznaczoną odgórnie, podlegającą procedurze podwójnie ślepej próby. Odpowiedź na leczenie definiowano jako zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych. Analiza objęła 109 pacjentów z co najmniej 24-godzinnym zapisem wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem zaobserwowano odpowiedź na leczenie, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 19,6%.¹⁶

Wyniki były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. W długoterminowym leczeniu u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁷

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z częściowymi napadami, w tym 13 niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁸

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została oceniona w badaniu z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, którego celem było wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). W badaniu uczestniczyło 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne.¹⁹

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych:

• Karbamazepina CR w dawce 400-1200 mg/dobę
• Lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę²⁰

Okres leczenia mógł trwać do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na terapię. Głównym punktem końcowym było osiągnięcie sześciomiesięcznego okresu bez napadów, co uzyskano u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna między terapiami wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2), co potwierdza hipotezę o równoważności obu leków.²¹

U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy – dotyczyło to 56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% otrzymujących karbamazepinę CR.²²

W badaniu odzwierciedlającym rzeczywistą praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię wspomagającą lewetyracetamem (36 dorosłych pacjentów spośród 69), możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.²³

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniono w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat chorujących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych. U większości badanych pacjentów zdiagnozowano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.²⁴

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej zaobserwowano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 23,3%.²⁵

Przy dłuższym okresie leczenia zaobserwowano całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.²⁶

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Lewetyracetam oceniono w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC) w przebiegu różnych zespołów klinicznych, takich jak:²⁷

• Młodzieńcza padaczka miokloniczna
• Młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości
• Dziecięca padaczka z napadami nieświadomości
• Padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się²⁸

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej zaobserwowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 45,2%.²⁹

Przy dłuższym okresie leczenia zaobserwowano całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.³⁰