Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu – charakterystyka ogólna

Lewetyracetam charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym przez bariery biologiczne. Jego profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością zarówno wewnątrz- jak i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie występuje zmiana klirensu leku. Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką.¹

Dzięki całkowitemu wchłanianiu i liniowemu przebiegowi farmakokinetyki, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie ma konieczności monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas terapii.²

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem leku w ślinie i w osoczu, co może mieć znaczenie kliniczne. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego.³

Farmakokinetyka lewetyracetamu u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany, osiągając całkowitą biodostępność na poziomie prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest po 1,3 godz. po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym uzyskuje się po 2 dniach stosowania schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁴

Dystrybucja

Dane dotyczące przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi są ograniczone. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, nie wiążą się w istotnym stopniu z białkami osocza (wiązanie <10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie.<sup data-drug="Levebon" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania substancji do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (5

Metabolizm

Lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu u ludzi. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057. Proces ten zachodzi w różnych tkankach, w tym w komórkach krwi, bez udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.⁶

Zidentyfikowano również dwa inne metabolity o mniejszym znaczeniu:

• powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)
• powstający przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)

Inne niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki. Nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁷

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam miał niewielki wpływ lub nie wywierał wpływu na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4.⁸

Zarówno dane z badań in vitro, jak i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Dlatego też ryzyko istotnych klinicznie interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem jest niskie.⁹

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.¹⁰

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalane w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem ma marginalne znaczenie i stanowi tylko około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹¹

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., a dla ucb L057 – 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, zaś jego główny metabolit jest wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest silnie skorelowane z klirensem kreatyniny.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu ulega wydłużeniu o około 40% (10-11 godz.). Jest to związane z fizjologicznym zmniejszeniem wydolności nerek w tej populacji. Modyfikacja dawkowania może być więc konieczna przy uwzględnieniu funkcji nerek.¹³

Zaburzenie czynności nerek

Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest bezpośrednio skorelowany z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Levebon na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁴

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania lewetyracetamu znacząco się wydłuża, osiągając około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami. Podczas standardowej 4-godzinnej dializy okres półtrwania skraca się do około 3,1 godziny, a w trakcie dializy usuwane jest około 51% lewetyracetamu. Znaczne usuwanie leku podczas dializy wymaga dostosowania dawkowania u pacjentów dializowanych.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%, jednak głównym czynnikiem odpowiedzialnym za ten efekt są współistniejące zaburzenia czynności nerek, a nie sama dysfunkcja wątroby.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom w wieku od 6 do 12 lat chorym na padaczkę, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godz. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.¹⁷

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego w stężeniu 100 mg/ml dzieciom chorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Badania farmakokinetyczne wykazały, że w tej grupie wiekowej okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).¹⁸

Zależność parametrów farmakokinetycznych od wieku i masy ciała

Analiza populacyjna farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała jest w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens zwiększa się wraz ze zwiększeniem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Na oba te parametry wpływa również wiek pacjenta. Efekt ten jest wyraźny u młodszych dzieci i ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat traci swoje znaczenie kliniczne.¹⁹

Wpływ jednoczesnego stosowania z lekami przeciwpadaczkowymi

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Należy to uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u pacjentów otrzymujących takie leki.²⁰