Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Levebon 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Dane przedkliniczne dotyczące lewetyracetamu, substancji czynnej zawartej w preparacie Levebon, opierają się na standardowych badaniach nieklinicznych oceniających farmakologię, bezpieczeństwo, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy. Zebrane wyniki nie wykazały szczególnego ryzyka stosowania tego leku u ludzi. ¹

Hepatotoksyczność adaptacyjna u gryzoni

W badaniach na szczurach i w mniejszym stopniu na myszach, przy ekspozycji porównywalnej do stosowanej u ludzi, zaobserwowano pewne zmiany w wątrobie, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych. Zmiany te wskazywały na adaptacyjne reakcje hepatocytów i obejmowały: zwiększenie masy wątroby, przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. Modyfikacje te mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej, choć nie stwierdzono ich występowania u ludzi. ²

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu lewetyracetamu na płodność i reprodukcję zarówno u samic jak i u samców szczurów, nawet przy zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Ta dawka jest około 6-krotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². ³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD) na szczurach z zastosowaniem trzech poziomów dawkowania: 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu, któremu towarzyszyło marginalne zwiększenie częstości występowania zmian i/lub nieprawidłowości szkieletowych. ⁴

Co istotne, nie stwierdzono wpływu lewetyracetamu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²) oraz 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. ⁵

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach przy następujących dawkach: 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg mc./dobę) wykazała istotną toksyczność u ciężarnych samic, co przejawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów. Efektowi temu towarzyszyła zwiększona częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i/lub nieprawidłowościami szkieletowymi. ⁶

W badaniach na królikach dawka NOAEL została określona jako mniejsza niż 200 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic oraz 200 mg/kg mc./dobę dla płodów, co odpowiada dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m². ⁷

Rozwój około- i poporodowy

Badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach z zastosowaniem trzech poziomów dawkowania lewetyracetamu: 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Nawet przy najwyższej testowanej dawce nie zaobserwowano negatywnych efektów – dawka NOAEL została określona na poziomie 1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla parametrów przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1 do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Stanowi to 6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m². ⁸

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Dodatkowe badania przeprowadzone na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie wykazały działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek lewetyracetamu sięgających do 1800 mg/kg mc./dobę (odpowiadających 6-17-krotności dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²). ⁹