Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Letrozole Accord 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania letrozolu

Letrozol został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa jego stosowania u różnych gatunków zwierząt. Analizy te obejmowały badania toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Niniejszy artykuł przedstawia kompleksowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania letrozolu.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na gryzoniach letrozol wykazał bardzo niski stopień toksyczności nawet przy podawaniu bardzo wysokich dawek do 2000 mg/kg masy ciała. U psów zaobserwowano umiarkowaną toksyczność przy zastosowaniu dawki 100 mg/kg masy ciała. Te wyniki wskazują na relatywnie szeroki margines bezpieczeństwa w przypadku ostrego podania letrozolu.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 12 miesięcy na szczurach i psach. Zaobserwowane w tych badaniach efekty były związane głównie z farmakologicznym mechanizmem działania letrozolu jako inhibitora aromatazy. Dla obu badanych gatunków zwierząt ustalono poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – no-adverse effect level), który wynosił 0,3 mg/kg masy ciała.³

Wpływ na rozrodczość

Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów powodowało znaczące zaburzenia w zdolnościach reprodukcyjnych, objawiające się zmniejszeniem wskaźników łączenia się w pary i zachodzenia w ciążę. Dodatkowo zaobserwowano wzrost strat przed implantacją zarodków. Efekty te są bezpośrednio związane z farmakologicznym działaniem letrozolu, który poprzez hamowanie syntezy estrogenów wpływa na procesy rozrodcze.⁴

Potencjał mutagenny

Letrozol został poddany kompleksowym badaniom genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego letrozolu, co świadczy o braku potencjału do wywoływania mutacji genetycznych czy uszkodzeń chromosomalnych.⁵

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego letrozolu przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach – w okresie 104 tygodni. Wyniki tych badań wykazały interesujące, zależne od płci efekty:

• Szczury:
  • U samców szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z podawaniem letrozolu.⁶
  • U samic szczurów, przy wszystkich zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania zarówno łagodnych, jak i złośliwych nowotworów gruczołu sutkowego.⁷
• Myszy:
  • U samców myszy nie zaobserwowano guzów związanych z leczeniem letrozolem.⁸
  • U samic myszy obserwowano zależny od dawki wzrost częstości występowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika dla wszystkich badanych dawek. Guzy te uznano za powiązane z farmakologicznym mechanizmem działania letrozolu – hamowaniem syntezy estrogenu, co prowadzi do zwiększonego poziomu lutropiny w wyniku spadku poziomu estrogenu w krążeniu.⁹

Toksyczność rozwojowa

Letrozol wykazał działanie toksyczne na zarodki i płody u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. Obserwowane efekty obejmowały:

• U samic szczura, których płody przeżyły, stwierdzono zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych płodu, takich jak kopulasta głowa i zrośnięcie kręgów szyjnych/trzonów kręgów.
• U królików nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych.

Nie ustalono jednoznacznie, czy obserwowane efekty były bezpośrednim skutkiem działania letrozolu, czy pośrednim wynikiem jego właściwości farmakologicznych prowadzących do zahamowania biosyntezy estrogenów.¹⁰

Podsumowanie obserwacji przedklinicznych

Obserwacje przedkliniczne wskazują, że efekty biologiczne letrozolu były ściśle związane z jego głównym mechanizmem działania farmakologicznego – hamowaniem aromatazy i wynikającym z tego zahamowaniem biosyntezy estrogenów. W oparciu o przeprowadzone badania na zwierzętach, tylko te efekty miały istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania letrozolu u ludzi.¹¹