Właściwości farmakokinetyczne letrozolu

Letrozol, dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 2,5 mg substancji czynnej, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji letrozolu w organizmie.¹

Wchłanianie

Letrozol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, co potwierdza wysoka średnia bezwzględna biodostępność wynosząca 99,9%. Spożywanie posiłków w niewielkim stopniu wpływa na kinetykę wchłaniania leku. Zauważalne jest zmniejszenie szybkości absorpcji po jedzeniu w porównaniu do stanu na czczo, co obrazują następujące parametry:

• Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax): 1 godzina na czczo, 2 godziny po posiłku
• Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax): 129 ± 20,3 nmol/l na czczo wobec 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku

Pomimo tych różnic w szybkości wchłaniania, całkowita ilość leku wchłoniętego do krwioobiegu (AUC) pozostaje niezmieniona. Ta niewielka zmiana w parametrach farmakokinetycznych nie ma istotnego znaczenia klinicznego, dlatego letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu letrozol wiąże się z białkami osocza w około 60%, z czego główną frakcję stanowią albuminy (55%). Charakterystyczne jest również znaczące przenikanie leku do erytrocytów, gdzie jego stężenie osiąga około 80% stężenia w osoczu. Badania z wykorzystaniem letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C wykazały, że około 82% radioaktywności w osoczu stanowi niezmieniony związek, co wskazuje na niską ekspozycję ogólnoustrojową na metabolity letrozolu.

Lek szybko rozprzestrzenia się do tkanek obwodowych. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi średnio 1,87 ± 0,47 l/kg, co potwierdza dobrą penetrację letrozolu do tkanek.³

Metabolizm

Główną drogą eliminacji letrozolu jest przemiana metaboliczna do nieaktywnego farmakologicznie metabolitu karbinolu. Proces ten przebiega jednak stosunkowo wolno (klirens metaboliczny CLm = 2,1 l/h) w porównaniu do przepływu krwi w wątrobie (około 90 l/h). W biotransformacji letrozolu uczestniczą przede wszystkim dwa izoenzymy cytochromu P450: 3A4 i 2A6.

Analiza farmakokinetyczna letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C u zdrowych ochotniczek po menopauzie wykazała, że w ciągu 2 tygodni od podania dawki 2,5 mg, 88,2 ± 7,6% dawki radioaktywnej wydalano z moczem, natomiast 3,8 ± 0,9% z kałem. Metabolity letrozolu w moczu występowały głównie w postaci:

• glukuronidów (co najmniej 75% dawki wydalona z moczem w ciągu 216 godzin)
• dwóch nieznanych metabolitów (około 9%)
• letrozolu w postaci niezmienionej (6%)

Powyższe dane wskazują, że sprzęganie z kwasem glukuronowym stanowi istotny szlak metaboliczny letrozolu.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania letrozolu w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Przy standardowym dawkowaniu 2,5 mg na dobę stężenie stacjonarne jest osiągane po upływie 2-6 tygodni. Interesujące jest, że stężenie stacjonarne w osoczu jest:

• około 7 razy wyższe niż stężenie po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg
• 1,5 do 2 razy wyższe niż wartości przewidywane na podstawie stężenia mierzonego po podaniu pojedynczej dawki

Ta obserwacja wskazuje na umiarkowanie nieliniową farmakokinetykę letrozolu przy dawkowaniu 2,5 mg na dobę. Pomimo tego zjawiska, stężenie leku utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres stosowania terapii, co oznacza, że nie dochodzi do nadmiernej kumulacji letrozolu w organizmie.⁵

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka letrozolu wykazuje proporcjonalność do dawki w określonych zakresach:

• po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg)
• po podaniu dobowych dawek do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1–5 mg)

Przy wyższych dawkach, np. po doustnym podaniu pojedynczej dawki 30 mg, obserwowano nieco ponadproporcjonalny wzrost wartości pola pod krzywą stężenia (AUC). To zjawisko może być związane z efektem nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. We wszystkich badanych schematach dawkowania (0,1–5,0 mg na dobę) stan równowagi stężenia letrozolu osiągano po 1 do 2 miesiącach terapii.⁶

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że wiek pacjentek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne letrozolu. Nie jest zatem konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Badanie obejmujące 19 ochotników z różnym stopniem sprawności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min) nie wykazało istotnego wpływu funkcji nerek na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Dodatkowe analizy współzmienne przeprowadzone na podstawie danych z dwóch głównych badań klinicznych (AR/BC2 i AR/BC3) potwierdziły te obserwacje:

• W badaniu AR/BC2 klirens kreatyniny (CLcr) mieścił się w zakresie 19-187 ml/min
• W badaniu AR/BC3 klirens kreatyniny (CLcr) mieścił się w zakresie 10-180 ml/min

W żadnym z tych badań nie stwierdzono statystycznie istotnego związku między minimalnym stężeniem letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin) a klirensem kreatyniny. Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3, w których letrozol stosowano jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami, nie wykazały niepożądanego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny ani pogorszenia funkcji nerek podczas terapii.

Na podstawie tych danych można stwierdzić, że u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min) nie ma konieczności dostosowania dawki letrozolu. Należy jednak zaznaczyć, że dostępne dane dotyczące pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min) są ograniczone.<sup data-drug="Letrozole Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ letrozolu na niewydolność nerek, przeprowadzono analizę współzmienną na podstawie danych z dwóch głównych badań (Badanie AR/BC2 oraz Badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) [Badanie AR/BC2 zakres: 19 do 187 ml/min; Badanie AR/BC3 zakres: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi poziomami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z Badania AR/BC2 oraz Badania AR/BC3, w którym letrozol był stosowany jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niepożądanego wpływu letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Clcr ≥ 10 ml/min). Dostępne są ograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 8

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka letrozolu została gruntownie zbadana u osób z różnym stopniem wydolności wątroby. Wykazano, że u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (B w skali Child-Pugh) średnie wartości AUC były o 37% większe niż u zdrowych badanych, jednak nadal mieściły się w zakresie obserwowanym u osób bez zaburzeń czynności wątroby.

Szczególnie istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych zaobserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). W badaniu porównawczym z udziałem 8 mężczyzn z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami jej czynności oraz 8 zdrowych ochotników stwierdzono znaczące zmiany następujących parametrów:

• Wartość AUC zwiększyła się o 95%
• Okres półtrwania (t0,5) wydłużył się o 187%

Z uwagi na te istotne zmiany w farmakokinetyce leku, u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem szczególnej ostrożności. W każdym przypadku należy indywidualnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka terapii.⁹