Właściwości farmakodynamiczne leku Letrozole Accord 2,5 mg

Letrozole Accord należy do grupy farmakoterapeutycznej związków stosowanych w leczeniu endokrynologicznym. Jest antagonistą hormonów i lekiem powiązanym, klasyfikowanym jako inhibitor aromatazy. Zgodnie z klasyfikacją ATC przypisany jest do grupy L02B G04. ¹

Mechanizm działania

U pacjentek z nowotworem, którego wzrost jest zależny od estrogenów, kluczowe znaczenie ma zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny. Jest to podstawowa zasada działania stosowana w leczeniu endokrynologicznym. U kobiet po menopauzie głównym źródłem estrogenów jest przekształcanie androgenów nadnerczowych (przede wszystkim androstendionu i testosteronu) do estronu i estradiolu, zachodzące pod wpływem enzymu aromatazy. Letrozol działa poprzez wybiórcze zahamowanie tego enzymu, co prowadzi do zablokowania biosyntezy estrogenów zarówno w tkankach obwodowych, jak i w tkance nowotworowej. ²

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy, który hamuje ten enzym poprzez konkurowanie o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. W rezultacie dochodzi do obniżenia poziomu biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza. ³

Wpływ na stężenie hormonów

Badania na zdrowych kobietach po menopauzie wykazały, że jednorazowe dawki letrozolu wynoszące 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg powodują obniżenie stężenia estronu i estradiolu w surowicy o 75-78% (estron) i 78% (estradiol) w stosunku do poziomu wyjściowego. Maksymalne obniżenie poziomu tych hormonów obserwowano po 48-78 godzinach od podania leku. ⁴

U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dobowe dawki letrozolu od 0,1 mg do 5 mg powodowały obniżenie stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% w stosunku do poziomu wyjściowego u wszystkich leczonych pacjentek. Przy dawkach 0,5 mg i wyższych, wiele oznaczeń estronu i siarczanu estronu wykazywało wartości poniżej progu wykrywalności stosowanych testów, co wskazuje na skuteczniejsze hamowanie syntezy estrogenów przy tych dawkach. Efekt hamowania produkcji estrogenów utrzymywał się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek. ⁵

Selektywność działania

Letrozol charakteryzuje się wysoką specyficznością w zakresie hamowania aktywności aromatazy. Badania nie wykazały zaburzeń steroidogenezy w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie leczonych dawkami dobowymi letrozolu od 0,1 do 5 mg nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia następujących hormonów w osoczu: ⁶

• kortyzolu
• aldosteronu
• 11-deoksykortyzolu
• 17-hydroksyprogesteronu
• hormonu kortykotropowego (ACTH)

Nie stwierdzono również zmian aktywności reniny w osoczu. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami letrozolu wynoszącymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. Z tego względu leczenie uzupełniające glukokortykoidami i mineralokortykoidami nie jest konieczne. ⁷

Nie zaobserwowano także zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi zdrowych kobiet po menopauzie po podaniu pojedynczych dawek letrozolu wynoszących 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, ani zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi pacjentek po menopauzie leczonych dobowymi dawkami od 0,1 mg do 5 mg. Dowodzi to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji androgenicznych prekursorów. Letrozol nie wpływa również na aktywność LH i FSH w osoczu pacjentek, a także na czynność tarczycy ocenianą za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3. ⁸

Skuteczność kliniczna

Leczenie uzupełniające

Skuteczność leczenia uzupełniającego letrozolem oceniano w badaniu klinicznym BIG 1-98, które było wieloośrodkowym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu tym ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów zostało losowo przydzielonych do jednej z następujących grup terapeutycznych: ⁹

1. tamoksyfen przez 5 lat
2. letrozol przez 5 lat
3. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata
4. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata

W badaniu oceniano następujące punkty końcowe: ¹⁰

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival – DFS)
• Drugorzędowe punkty końcowe:
  • czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. time to distant metastasis – TDM)
  • przeżycie bez przerzutów odległych (ang. distant disease-free survival – DDFS)
  • przeżywalność całkowita (ang. overall survival – OS)
  • przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival – SDFS)
  • inwazyjny rak drugiej piersi
  • czas do wznowy raka piersi

Analizę wyników przeprowadzono po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy. Pierwszorzędowa Analiza Główna (PCA) obejmowała dane z grup monoterapii (grupy A i B) oraz dane z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analiza ta została przeprowadzona po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy, a następnie po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy. ¹¹

Wyniki badania wykazały, że wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu, co wskazuje na korzyść ze stosowania letrozolu w leczeniu uzupełniającym wczesnego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. ¹²