Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leczenie lakozamidem wymaga szczególnej uwagi w kontekście możliwych interakcji z innymi produktami leczniczymi, szczególnie u pacjentów przyjmujących leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp PR (np. karbamazepina, lamotrygina, eslikarbazepina, pregabalina) oraz leki przeciwarytmiczne klasy I. Ostrożność ta jest podyktowana potencjalnym działaniem kardiologicznym, chociaż analizy podgrup w badaniach klinicznych nie wykazały dodatkowego wydłużenia odstępu PR u pacjentów równocześnie przyjmujących karbamazepinę lub lamotryginę.¹

Mechanizmy interakcji lakozamidu

Wyniki badań in vitro oraz in vivo dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych interakcji lakozamidu z innymi produktami leczniczymi. Dane wskazują, że lakozamid wywołuje stosunkowo niewiele interakcji lekowych.²

Interakcje na podstawie badań in vitro

W badaniach laboratoryjnych wykazano, że w stężeniach osiąganych w osoczu podczas leczenia klinicznego, lakozamid nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9. Dodatkowo, nie hamuje enzymów CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP2E1. Badania wykazały również, że glikoproteina P nie uczestniczy w transporcie lakozamidu w jelicie. Istotne jest jednak, że badania in vitro pokazały, iż enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą brać udział w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego lakozamidu.³

Interakcje potwierdzone w badaniach in vivo

Badania kliniczne potwierdzają, że lakozamid nie hamuje ani nie indukuje w istotnym klinicznie stopniu enzymów CYP2C19 i CYP3A4. Nie wpływa w sposób znaczący na AUC (pole pod krzywą stężenia) midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4 przy dawkowaniu lakozamidu 200 mg dwa razy na dobę), choć obserwowano nieznaczny wzrost (30%) maksymalnego stężenia (Cmax) midazolamu. Również farmakokinetyka omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19 i CYP3A4) nie ulegała zmianie przy podawaniu lakozamidu w dawce 300 mg dwa razy na dobę.⁴

Odwrotna interakcja również nie występuje na klinicznie istotnym poziomie – omeprazol, będący inhibitorem CYP2C19, podawany w dawce 40 mg raz na dobę, nie zwiększał w sposób istotny ekspozycji systemowej na lakozamid. Na tej podstawie można przypuszczać, że umiarkowane inhibitory CYP2C19 również nie będą istotnie klinicznie wpływać na ekspozycję układową na lakozamid.⁵

Istotne ostrzeżenia dotyczące interakcji

Pomimo korzystnego profilu interakcji lakozamidu, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna). Inhibitory te mogą prowadzić do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na lakozamid. Chociaż takich interakcji nie wykazano w badaniach in vivo, są one wysoce prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro.⁶

Z drugiej strony, silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), mogą powodować umiarkowane zmniejszenie ekspozycji układowej na lakozamid. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia terapii tymi induktorami enzymów.⁷

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

W zakresie interakcji z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, badania kliniczne nie wykazały istotnego wpływu lakozamidu na stężenie karbamazepiny i kwasu walproinowego w osoczu. Również te leki nie wykazywały istotnego wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.⁸

Istotne obserwacje pochodzą z analiz farmakokinetycznych w populacji pacjentów w różnych grupach wiekowych. Wykazano, że jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpadaczkowych znanych jako induktory enzymów (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) zmniejsza ekspozycję układową na lakozamid o około 25%.⁹

Interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

Dla pacjentek stosujących antykoncepcję hormonalną istotna jest informacja, że w badaniach interakcji nie zaobserwowano klinicznie znaczących oddziaływań między lakozamidem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Stężenia progesteronu pozostawały niezmienione podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.¹⁰

Inne istotne interakcje

Przeprowadzone badania interakcji wykazały również, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Ponadto nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem a metforminą. Jednoczesne stosowanie lakozamidu z warfaryną nie prowadzi do istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce ani farmakodynamice warfaryny.¹¹

Warto zauważyć, że lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (poniżej 15%), co sprawia, że mało prawdopodobne są klinicznie istotne interakcje z innymi lekami zachodzące w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza.¹²

Interakcje lakozamidu z alkoholem

W dostępnych danych klinicznych brakuje szczegółowych informacji farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem. Należy jednak podkreślić, że nie można wykluczyć potencjalnego działania farmakodynamicznego między tymi substancjami.¹³

Z punktu widzenia klinicznego, wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności i zalecenie pacjentom unikania spożywania alkoholu podczas terapii lakozamidem z następujących powodów:

• Alkohol może nasilać działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy, co w połączeniu z lekiem przeciwpadaczkowym może prowadzić do zwiększonej sedacji, senności i zaburzeń koordynacji ruchowej
• Alkohol może obniżać próg drgawkowy, co jest szczególnie niepożądane u pacjentów z padaczką
• Jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego
• Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy, co teoretycznie mogłoby modyfikować stężenie lakozamidu w osoczu

Zestawienie klinicznie istotnych interakcji lakozamidu

Podsumowując, lakozamid charakteryzuje się korzystnym profilem interakcji z innymi lekami, co czyni go relatywnie bezpiecznym wyborem w polipragmazji. Szczególną uwagę należy jednak zachować przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających odstęp PR, silnych inhibitorów CYP2C9 i CYP3A4 oraz induktorów enzymów. Pacjentom należy zalecać unikanie spożywania alkoholu podczas terapii lakozamidem ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne.¹⁴