Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne lakozamidu dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku, uwzględniając ocenę jego potencjalnego wpływu na różne układy organizmu. Warto podkreślić, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w trakcie badań toksykologicznych były podobne lub jedynie nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines bezpieczeństwa lub jego brak w kontekście ekspozycji u ludzi.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid dożylnie, zaobserwowano przejściowe zmiany parametrów kardiologicznych. Efekty te obejmowały wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Zmiany te były najprawdopodobniej spowodowane hamującym wpływem lakozamidu na czynność serca. Istotne jest, że zmiany te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.²

Dodatkowo, przy zastosowaniu wyższych dawek (15-60 mg/kg masy ciała) u znieczulonych psów i małp Cynomolgus, obserwowano zaburzenia przewodzenia w układzie bodźcotwórczym serca, w tym zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.³

Wpływ na wątrobę

W badaniach oceniających toksyczność dawek wielokrotnych u szczurów zidentyfikowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały po zastosowaniu dawek około trzykrotnie przewyższających ekspozycję kliniczną. Do obserwowanych zmian należały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych w surowicy
• Zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego i triglicerydów

Poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie badanych zwierząt.⁵

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania oceniające toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na gryzoniach i królikach. W żadnym z tych badań nie zaobserwowano działania teratogennego leku. Jednakże u szczurów odnotowano niepożądane efekty w postaci:⁶

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększona śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczne zmniejszenie liczebności żywego miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

Należy podkreślić, że powyższe efekty obserwowano po zastosowaniu dawek toksycznych dla samicy, przy poziomach ekspozycji układowej zbliżonych do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Z uwagi na ograniczenia wynikające z toksyczności dla samic, nie było możliwe zbadanie wyższych ekspozycji u zwierząt. W związku z tym, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.⁷

Dodatkowo, badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Wpływ na młode osobniki

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i psach oceniono potencjalne różnice w profilu toksyczności lakozamidu w porównaniu do osobników dorosłych. Generalnie rodzaje toksyczności obserwowane u młodych zwierząt nie różniły się od tych stwierdzanych u dorosłych osobników.⁹

U młodych szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego.¹⁰

U młodych psów natomiast odnotowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Co istotne, objawy te zaczęły pojawiać się już przy poziomie narażenia układowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego, co sugeruje szczególną wrażliwość młodych zwierząt na neurologiczne działania lakozamidu.¹¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego