Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Leczenie z zastosowaniem lakozamidu (aktywnej substancji produktu Lacosamide Eignapharma) wymaga zrozumienia jego właściwości farmakokinetycznych w celu optymalnego dostosowania terapii. Poniższa analiza szczegółowo charakteryzuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji lakozamidu w organizmie, uwzględniając różnice farmakokinetyczne w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność po podaniu tabletek powlekanych wynosi w przybliżeniu 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) niezmienionego lakozamidu osiągane jest stosunkowo szybko – w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu leku. Warto zaznaczyć, że tabletki powlekane i syrop doustny Lacosamide Eignapharma cechują się biorównoważnością. Na proces wchłaniania lakozamidu nie wpływa obecność pokarmu – zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania pozostają niezmienione niezależnie od przyjmowania leku podczas posiłku czy na czczo.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu lakozamid jest dystrybuowany w organizmie z objętością dystrybucji wynoszącą około 0,6 l/kg. Jest to parametr wskazujący na umiarkowany zakres dystrybucji leku w tkankach. Szczególnie istotna z punktu widzenia klinicznego jest niska zdolność wiązania lakozamidu z białkami osocza – poniżej 15%. Tak niski stopień wiązania z białkami minimalizuje ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami na drodze wypierania z połączeń białkowych.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak dostępne dane pozwalają na określenie głównych szlaków jego biotransformacji. Około 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lakozamidu oraz jego metabolitów, co wskazuje na dominującą rolę przemian metabolicznych i wydalania nerkowego w eliminacji leku.⁴

Główne szlaki metaboliczne

Lakozamid podlega następującym przemianom metabolicznym:

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki wydalanej z moczem, co wskazuje na znaczący udział wydalania leku w postaci niezmienionej⁵
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki wydalanej z moczem. W osoczu jego stężenie wynosi około 15% stężenia lakozamidu. Metabolit ten nie posiada znanego działania farmakologicznego⁶
• Pochodne seryny – frakcja polarna stanowiąca około 20% związków w moczu, wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów⁷
• Inne metabolity – wykrywane w niewielkich ilościach w moczu (0,5-2%)⁸

Enzymy odpowiedzialne za metabolizm

Badania in vitro sugerują, że powstawanie metabolitu O-desmetylowego mogą katalizować enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Jednakże, badania in vivo nie potwierdziły, który z tych enzymów odgrywa dominującą rolę w metabolizmie lakozamidu. Istotnym spostrzeżeniem klinicznym jest brak znaczących różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19).⁹

Badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co potwierdza niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.¹⁰

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z organizmu przede wszystkim drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Badania z zastosowaniem znakowanego radioizotopem lakozamidu wykazały, że około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a mniej niż 0,5% w kale. Taki rozkład potwierdza dominującą rolę nerek w eliminacji leku i jego metabolitów.¹¹

Parametry eliminacji

Okres półtrwania lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka leku jest proporcjonalna do dawki i stabilna w czasie, co oznacza, że stężenie leku w osoczu wzrasta liniowo wraz ze zwiększaniem dawki. Obserwuje się małą zmienność między- i wewnątrzosobniczą parametrów farmakokinetycznych.¹²

Stan stacjonarny

Przy stosowaniu lakozamidu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest zbliżone do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce lakozamidu:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla lakozamidu wzrasta o około 30%¹⁵
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, wartość AUC zwiększa się o około 60%¹⁶
• Wartość Cmax (maksymalne stężenie leku) nie ulega zmianie niezależnie od stopnia upośledzenia funkcji nerek¹⁷

Wpływ hemodializy

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Czterogodzinna sesja hemodializy zmniejsza wartość AUC lakozamidu o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zakończeniu hemodializy.¹⁸

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu jest podwyższone i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie ustalono, czy zwiększona ekspozycja na metabolit może przyczyniać się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się większe stężenia lakozamidu w osoczu. Wartość AUC wzrasta w tej grupie o około 50% powyżej normy. To zwiększenie ekspozycji wynika częściowo z zaburzeń czynności nerek towarzyszących chorobom wątroby. Ocenia się, że spadek klirensu pozanerkowego u tych pacjentów odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.²⁰

Należy zauważyć, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu:

• U mężczyzn w podeszłym wieku wartość AUC jest wyższa o około 30% w porównaniu do młodych mężczyzn^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>22}
• U kobiet w podeszłym wieku wartość AUC jest wyższa o około 50% w porównaniu do młodych mężczyzn^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>23}
• Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu masy ciała różnice wynosiły odpowiednio 26% i 23%²⁴
• Zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji u osób starszych²⁵
• Klirens nerkowy lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku był tylko nieznacznie zmniejszony²⁶

Ogólnie uważa się, że modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.²⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z dwóch otwartych badań. Badania te objęły 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy do 17 lat. Stosowane dawki lakozamidu wynosiły od 2 do 12 mg/kg mc. na dobę, podawane dwa razy na dobę, z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg.²⁸

Typowy klirens osoczowy lakozamidu wzrasta wraz z masą ciała dziecka i osiąga wartości charakterystyczne dla dorosłych (masa ciała 70 kg) przy masie ciała dziecka około 50 kg.²⁹