Właściwości farmakodynamiczne leku Lacosamide Eignapharma

Lakozamid, substancja czynna leku Lacosamide Eignapharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Jest to aminokwas funkcjonalizowany chemicznie sklasyfikowany jako R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid, wykazujący specyficzne właściwości przeciwdrgawkowe, które są wykorzystywane w terapii padaczki.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat jego aktywności farmakologicznej. Lakozamid wykazuje selektywne działanie na napięciowo-zależne kanały sodowe poprzez nasilanie ich powolnej inaktywacji. Ten specyficzny mechanizm prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co jest kluczowe w hamowaniu aktywności drgawkowej.²

Działania farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne wykazały, że lakozamid charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwdrgawkowego w różnorodnych zwierzęcych modelach padaczki. Lek wykazuje skuteczność zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, a także w modelach opóźnionego rozwoju procesu kindlingu (stopniowe nasilanie reakcji drgawkowej w wyniku powtarzalnej stymulacji podprogowej).³

W badaniach nieklinicznych oceniających interakcje farmakodynamiczne wykazano, że lakozamid w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną) wykazuje synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe. Oznacza to potencjalne korzyści przy stosowaniu lakozamidu w politerapii z wymienionymi lekami.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym porównawczym z karbamazepiną CR, zaprojektowanym jako badanie non-inferiority (mające na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności). Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Kryteria włączenia obejmowały występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych.⁵

W ramach randomizacji pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawki były dostosowywane indywidualnie w zależności od odpowiedzi na leczenie i mieściły się w przedziale:

• 400–1200 mg/dobę w przypadku karbamazepiny CR
• 200–600 mg/dobę w przypadku lakozamidu

Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni w zależności od indywidualnej odpowiedzi na leczenie.⁶

Wyniki skuteczności oceniano z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera. Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w poszczególnych okresach obserwacji wynosiła:

• Okres 6-miesięczny: 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR (skorygowana różnica bezwzględna: -1,3%, 95% CI: -5,5; 2,8)
• Okres 12-miesięczny: 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR

Wyniki te wskazują na porównywalną skuteczność obu leków zgodnie z założeniami badania non-inferiority.⁷

Monoterapia u osób w podeszłym wieku

Szczególnie analizowano skuteczność lakozamidu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR). Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych oraz zbliżona do wartości obserwowanych w populacji ogólnej, co potwierdza skuteczność leku również w tej grupie wiekowej.⁸

W populacji osób w podeszłym wieku lakozamid stosowano w następujących dawkach:

• 200 mg/dobę – u 55 pacjentów (88,7%)
• 400 mg/dobę – u 6 pacjentów (9,7%)
• powyżej 400 mg/dobę – u 1 pacjenta (1,6%)

Dane te wskazują, że w większości przypadków skuteczność terapeutyczną u osób starszych osiągano przy dawce 200 mg/dobę.⁹

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych.¹⁰

W ramach badania pacjentom zmieniono leczenie na monoterapię lakozamidem, przydzielając ich w ramach randomizacji do grup otrzymujących dawkę 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). Po okresie stopniowego zwiększania dawki lakozamidu i rozpoczęcia odstawiania wcześniej stosowanych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) u następującego odsetka pacjentów:

• 71,5% w grupie otrzymującej 400 mg/dobę (284 pacjentów)
• 70,7% w grupie otrzymującej 300 mg/dobę (99 pacjentów)

Wyniki te wskazują na skuteczność monoterapii lakozamidem po konwersji z wcześniejszego leczenia przeciwpadaczkowego w docelowym 70-dniowym okresie obserwacji.¹¹

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu jako leczenia uzupełniającego w zalecanych dawkach została wykazana w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania objęły łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat.¹²

Badania te oceniały skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu w następujących dawkach dobowych:

• 200 mg/dobę
• 400 mg/dobę
• 600 mg/dobę

Lakozamid był stosowany jako uzupełnienie terapii u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1-3 przeciwpadaczkowe produkty lecznicze, u których występowały niekontrolowane napady padaczkowe częściowe i częściowe wtórnie uogólnione.¹³

Wyniki badań wykazały, że lakozamid w dawce 600 mg/dobę był również skuteczny w leczeniu uzupełniającym, jednak jego skuteczność była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, natomiast pacjenci gorzej tolerowali tę wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.¹⁴

Powyższe dane pokazują wyraźną zależność efektu terapeutycznego od dawki, przy czym odsetek pacjentów osiągających co najmniej 50% redukcję częstości napadów wzrastał z 23% w grupie placebo do 34% i 40% odpowiednio w grupach otrzymujących lakozamid w dawce 200 mg/dobę i 400 mg/dobę.¹⁵

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to miało na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie prowadzono w ramach terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 4 lat mają taką samą manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lata zostały ekstrapolowane na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi. Ekstrapolacja opierała się na założeniu, że u dzieci można osiągnąć podobną odpowiedź terapeutyczną, jeśli zastosuje się dawkowanie odpowiednie dla wieku i masy ciała oraz wykazano bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁷