Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny – mechanizm działania

Kwetiapina, substancja czynna produktu Kvelux SR, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, pochodnych diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05AH04). Jest to atypowy lek przeciwpsychotyczny o złożonym mechanizmie działania, obejmującym wpływ na liczne receptory neuroprzekaźnikowe w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują powinowactwo do różnych receptorów, w tym:²

• Receptorów serotoninergicznych (5HT2)
• Receptorów dopaminergicznych D1 i D2
• Receptorów histaminergicznych (wysokie powinowactwo)
• Receptorów alfa-1-adrenergicznych (wysokie powinowactwo)
• Receptorów alfa-2-adrenergicznych (umiarkowane powinowactwo)

Za właściwości przeciwpsychotyczne kwetiapiny oraz mniejsze nasilenie pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi odpowiada antagonistyczne działanie na receptory 5HT2 i D2, przy czym powinowactwo do receptorów 5HT2 jest znacznie większe niż do receptorów D2.³

Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych. Kwetiapina ma niewielkie lub nieistotne powinowactwo do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do kilku receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć jej działanie przeciwcholinergiczne (objawy muskarynowe).⁴

Składowe działania przeciwdepresyjnego kwetiapiny można przypisać hamowaniu transportera noradrenaliny oraz częściowemu działaniu agonistycznemu norkwetiapiny wobec receptorów serotoninowych 5HT1A.⁵

Działania farmakodynamiczne w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje skuteczność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne. Hamuje aktywność agonistów dopaminy, zarówno w badaniach elektrofizjologicznych, jak i w obserwacjach behawioralnych. Obserwuje się również zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy, będące wskaźnikiem blokady receptorów D2.⁶

Profil działania atypowego, odmienny od typowych leków przeciwpsychotycznych, potwierdzono w badaniach nieklinicznych oceniających pozapiramidowe działania niepożądane. Po długotrwałym stosowaniu kwetiapina nie powoduje nadwrażliwości receptorów D2. W dawkach terapeutycznych zapewniających skuteczną blokadę receptorów D2 obserwuje się jedynie nieznaczne działanie kataleptyczne.⁷

Charakterystyczną cechą kwetiapiny jest jej wybiórcze działanie na układ limbiczny po długotrwałym stosowaniu, przejawiające się przez hamowanie depolaryzacji w neuronach mezolimbicznych, przy braku wpływu na neurony nigrostriatalne zawierające dopaminę.⁸

W badaniach na małpach kapucynkach wykazano, że kwetiapina, zarówno podawana doraźnie jak i długotrwale, w minimalnym stopniu powoduje dystonię, niezależnie od wcześniejszego uwrażliwienia haloperydolem.⁹

Skuteczność kliniczna kwetiapiny

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Kvelux SR) w leczeniu schizofrenii potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oraz w badaniu z aktywną kontrolą, w którym klinicznie stabilnych pacjentów ambulatoryjnych przestawiono z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu.¹⁰

W badaniu kontrolowanym placebo jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano zmianę wyniku w skali PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale). Kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych 400 mg, 600 mg oraz 800 mg powodowała statystycznie istotne zmniejszenie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo, przy czym działanie dawek 600 mg i 800 mg okazało się silniejsze niż dawki 400 mg.¹¹

W 6-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą, dotyczącym zamiany kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu, głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności leczenia. U pacjentów, których stan ustabilizował się po zastosowaniu kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce od 400 mg do 800 mg, skuteczność leczenia została zachowana po zmianie na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu podawaną w równoważnej dawce dobowej raz na dobę.¹²

Długoterminową skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu potwierdzono w badaniu u pacjentów ze schizofrenią w stabilnym stanie, którzy otrzymywali kwetiapinę przez 16 tygodni. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie otrzymującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu wobec 68,2% w grupie placebo. Średnia dawka wynosiła 669 mg.¹³

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

W leczeniu epizodów maniakalnych skuteczność kwetiapiny wykazano w dwóch badaniach porównujących ją z placebo u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami maniakalnymi. Kwetiapina okazała się skuteczniejsza od placebo w zakresie ograniczenia objawów manii po 3 i 12 tygodniach.¹⁴

Dodatkowe 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych od 400 do 800 mg (średnio około 600 mg) wykazało znacząco większą skuteczność w porównaniu z placebo.¹⁵

Skuteczność terapii skojarzonej kwetiapiny z lekami normotymicznymi (diwalproeks lub lit) w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych została oceniona w badaniach klinicznych. Dane wykazały występowanie działania addycyjnego w 3. tygodniu leczenia, choć w drugim badaniu nie stwierdzono takiego efektu w 6. tygodniu terapii.¹⁶

Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu wykazała również skuteczność w leczeniu epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym I lub II typu, kwetiapina w dawce 300 mg/dobę skuteczniej niż placebo zmniejszała nasilenie objawów depresji ocenianych za pomocą skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale).¹⁷

Podobne wyniki uzyskano w 4 dodatkowych 8-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg u pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.¹⁸

W badaniach długoterminowych wykazano, że kwetiapina skutecznie zapobiega nawrotom zarówno u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi jak i mieszanymi. W dwóch badaniach oceniających skuteczność kwetiapiny w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój, terapia skojarzona skuteczniej niż monoterapia wydłużała czas do nawrotu objawów manii, depresji lub epizodów mieszanych.¹⁹

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu porównującym terapię skojarzoną kwetiapiny z litem wobec kwetiapiny z placebo u dorosłych pacjentów z ostrą manią, różnica w średniej zmianie wyniku w skali YMRS (Young Mania Rating Scale) między grupami wynosiła 2,8 na korzyść kombinacji z litem. Różnica w odsetku odpowiedzi (definiowanej jako 50% poprawa w YMRS) wyniosła 11% (79% w grupie otrzymującej kwetiapinę i lit wobec 68% w grupie kwetiapiny z placebo).²⁰

W długoterminowym (do 2 lat) badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z ChAD typu I, kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała czas do nawrotu epizodów chorobowych. Liczba pacjentów z nawrotem wynosiła 91 (22,5%) w grupie kwetiapiny, 208 (51,5%) w grupie placebo i 95 (26,1%) w grupie leczonej litem.²¹

Ciężkie zaburzenie depresyjne

Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana wyłącznie jako leczenie uzupełniające u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. Przeprowadzono dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania kliniczne z udziałem pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na monoterapię lekiem przeciwdepresyjnym. Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, stosowana jako uzupełnienie trwającej terapii przeciwdepresyjnej (amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną lub wenlafaksyną), skuteczniej zmniejszała objawy depresji niż leki przeciwdepresyjne w monoterapii.²²

Przeprowadzono również badania z zastosowaniem kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii, chociaż ta postać leku jest wskazana jedynie do leczenia uzupełniającego. W trzech z czterech badań krótkoterminowych (do 8 tygodni) u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę była skuteczniejsza od placebo w redukcji objawów depresji ocenianych przy użyciu skali MADRS.²³

W badaniu skuteczności monoterapii w zapobieganiu nawrotom, pacjenci z epizodami depresyjnymi w stanie ustabilizowanym po 12-tygodniowym leczeniu kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kwetiapinę lub placebo przez okres do 52 tygodni. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie kwetiapiny wobec 34,4% w grupie placebo.²⁴

Skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu zbadano również u osób w podeszłym wieku (66-89 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym bez otępienia. W 9-tygodniowym badaniu kwetiapina podawana w dawkach od 50 mg do 300 mg/dobę skuteczniej niż placebo zmniejszała objawy depresji (średnia zmiana LS vs. placebo: -7,54 w skali MADRS).²⁵

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną była porównywalna z placebo w przypadku schizofrenii (7,8% vs 8,0%) i manii w przebiegu ChAD (11,2% vs 11,4%). Natomiast w badaniach depresji w ChAD oraz ciężkiego zaburzenia depresyjnego częstość objawów pozapiramidowych była wyższa w grupie kwetiapiny niż placebo.²⁶

U osób w podeszłym wieku z ciężkim zaburzeniem depresyjnym częstość objawów pozapiramidowych była wyższa w grupie leczonej kwetiapiną (9,0%) niż w grupie otrzymującej placebo (2,3%).²⁷

Zmiany masy ciała

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z zastosowaniem stałych dawek (50-800 mg/dobę) obserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną. Średni przyrost masy ciała wynosił od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁸

Odsetek pacjentów ze zwiększeniem masy ciała o co najmniej 7% wahał się od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (z mniejszym przyrostem po podaniu dawek 600 mg i 800 mg) w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.²⁹

Leczenie skojarzone z litem

W 6-tygodniowym badaniu porównującym kombinację kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z litem wobec kombinacji z placebo, wykazano, że połączenie z litem powoduje więcej działań niepożądanych (63% vs 48%). Częściej występowały objawy pozapiramidowe (16,8% vs 6,6%), głównie drżenie (15,6% vs 4,9%), oraz senność (12,7% vs 5,5%). Ponadto zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% pod koniec leczenia odnotowano u większego odsetka pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (8,0%) niż placebo (4,7%).³⁰

Zmiany parametrów laboratoryjnych

Długotrwałe leczenie kwetiapiną wiązało się ze zmiany stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmian w stężeniu TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny wobec 2,7% dla placebo. Istotne klinicznie zmiany stężenia T3, T4 i TSH występowały rzadko i nie wiązały się z objawami niedoczynności tarczycy.³¹

Zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej T4 było największe w pierwszych 6 tygodniach leczenia, bez dalszego zmniejszania podczas długotrwałej terapii. W około 2/3 przypadków odstawienie kwetiapiny powodowało normalizację stężeń hormonów tarczycy, niezależnie od czasu trwania leczenia.³²

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, obserwowano zmniejszenie liczby neutrofilów poniżej 1,5 x 10⁹/l u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną i u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmian do poziomu >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) w obu grupach.³³

Biorąc pod uwagę wszystkie badania kliniczne (kontrolowane placebo, otwarte, z aktywną kontrolą), częstość wystąpienia neutropenii <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a neutropenii <0,5 x 10⁹/l – 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l.³⁴

Zaćma (zmętnienie soczewki)

W badaniu klinicznym porównującym kwetiapinę (w dawce 200-800 mg/dobę) z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, nie wykazano różnicy w częstości występowania zmętnienia soczewki wyższego stopnia po co najmniej 21-miesięcznej ekspozycji (4% dla kwetiapiny vs 10% dla rysperydonu).³⁵

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu manii badano w 3-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat (około 45% pacjentów miało dodatkowo rozpoznane ADHD). Przeprowadzono również 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo dotyczące leczenia schizofrenii u 222 pacjentów w wieku 13-17 lat.³⁶

W badaniu dotyczącym manii wykazano skuteczność kwetiapiny w dawkach 400 mg/dobę i 600 mg/dobę. Różnica w średniej poprawie względem wartości wyjściowych w skali YMRS między kwetiapiną a placebo wynosiła -5,21 dla dawki 400 mg/dobę i -6,56 dla dawki 600 mg/dobę. Odsetek pacjentów z poprawą ≥50% w skali YMRS wynosił odpowiednio 64%, 58% i 37% dla kwetiapiny 400 mg/dobę, 600 mg/dobę i placebo.³⁷

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie wyniku w skali PANSS wyniosła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla dawki 800 mg/dobę w porównaniu z placebo. Jednakże żadna z badanych dawek nie wykazała wyższości nad placebo w zakresie odsetka pacjentów z odpowiedzią kliniczną (≥30% redukcja w skali PANSS).³⁸

W trzecim badaniu, dotyczącym depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat, nie wykazano skuteczności kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii.³⁹

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) wynosiła 12,9% vs 5,3% (schizofrenia), 3,6% vs 1,1% (mania w ChAD) i 1,1% vs 0% (depresja w ChAD) dla grup otrzymujących kwetiapinę i placebo.⁴⁰

Zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u 17% pacjentów ze schizofrenią, 13,7% pacjentów z manią w ChAD i 6,8% pacjentów z depresją w ChAD leczonych kwetiapiną, w porównaniu z odpowiednio 2,5% i 6,8% w grupach placebo.⁴¹

Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem wynosiła 1,4% vs 1,3% (schizofrenia), 1,0% vs 0% (mania w ChAD) i 1,1% vs 0% (depresja w ChAD) dla grup otrzymujących kwetiapinę i placebo.⁴²

W badaniu będącym 26-tygodniowym przedłużeniem krótkoterminowych badań u 380 pacjentów, zaobserwowano zwiększenie ciśnienia tętniczego, a zwiększony apetyt, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny notowano częściej u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych.⁴³