Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Produkt leczniczy KETREL XR, zawierający substancję czynną kwetiapinę w postaci fumaranu kwetiapiny, jest dostępny jako tabletki o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 200 mg, 300 mg i 400 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zarówno samej kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny, jest osiągane po około 6 godzinach (Tmax) od przyjęcia produktu KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny w stanie stacjonarnym stanowi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalny do dawek w zakresie do 800 mg podawanych raz na dobę. Wartości parametrów farmakokinetycznych różnią się w zależności od formy podania leku. Porównując tabletki o przedłużonym uwalnianiu (podawane raz na dobę) z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu (podawanymi dwa razy na dobę) przy tej samej dawce dobowej, stwierdzono, że pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla kwetiapiny jest porównywalne. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku norkwetiapiny, pole pod krzywą AUC jest mniejsze o 18% dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

W badaniach wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazano istotny wpływ posiłków na parametry farmakokinetyczne. Pokarm bogaty w tłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu – odpowiednio o 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków wysokotłuszczowych jest jeszcze większy dla tej postaci leku. Z kolei lekki posiłek nie miał znaczącego wpływu na Cmax ani AUC kwetiapiny. Z tego względu zaleca się przyjmowanie produktu KETREL XR raz na dobę, bez pokarmu.⁴

Dystrybucja

Kwetiapina wykazuje znaczne wiązanie z białkami osocza na poziomie około 83%. Ta wysoka wartość wiązania z białkami może wpływać na dystrybucję leku w organizmie i jego dostępność dla tkanek docelowych.⁵

Biotransformacja

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny stwierdzono, że związki macierzyste w postaci niezmienionej stanowiły mniej niż 5% wydalanych z moczem i kałem substancji, co wskazuje na zaawansowane procesy biotransformacji.⁶

W badaniach in vitro wykazano, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Również aktywny metabolit – norkwetiapina – powstaje i jest eliminowany głównie przez izoenzym CYP 3A4.⁷

Kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości hamujące wobec ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Działanie hamujące na cytochrom CYP in vitro występuje wyłącznie przy stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia obserwowane u ludzi przy dawkach od 300 mg do 800 mg na dobę. Dlatego też mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450.⁸

Badania na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednakże w celowanych badaniach interakcji u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁹

Wydalanie

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. Drogi wydalania obejmują głównie układ moczowy (73% znakowanego radioaktywnie leku) oraz w mniejszym stopniu układ pokarmowy (21% w kale). Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku, co potwierdza znaczący metabolizm kwetiapiny. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.<sup data-drug="KETREL XR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale. Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi 10

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce kwetiapiny pomiędzy mężczyznami a kobietami, co oznacza, że płeć nie wpływa na sposób, w jaki lek jest wchłaniany, metabolizowany i wydalany z organizmu.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat. Oznacza to, że u osób starszych lek jest wolniej usuwany z organizmu, co może prowadzić do wyższych stężeń we krwi i potencjalnie zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) obserwowano zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Jednakże poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wynika z tego, że mimo statystycznie istotnego zmniejszenia klirensu, wartości indywidualne mogą pozostawać w zakresie normalnym.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁴

Dzieci i młodzież

Dostępne są dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat i 12 nastolatków stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny (w postaci o natychmiastowym uwalnianiu) 2 razy na dobę. W stanie stacjonarnym i przy stałym dawkowaniu stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół podobne jak u pacjentów dorosłych, przy czym Cmax u dzieci znajdowało się w górnych wartościach obserwowanych u dorosłych.¹⁵

Wartości AUC i Cmax aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – były większe u młodszych pacjentów w porównaniu z dorosłymi:
• u dzieci (10-12 lat): AUC większe o około 62%, Cmax większe o około 49%
• u młodzieży (13-17 lat): AUC większe o około 28%, Cmax większe o około 14%¹⁶

Należy jednak podkreślić, że brak jest dostępnych informacji na temat stosowania produktu KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.¹⁷