Specjalne ostrzeżenia
KETREL XR

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwetiapiny

Produkt leczniczy KETREL XR (kwetiapina) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu posiada specyficzny profil bezpieczeństwa, który należy rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od rozpoznania i stosowanej dawki. Warto zwrócić uwagę, że długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu wspomagającym u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi nie zostały definitywnie ustalone, podczas gdy dla monoterapii u dorosłych pacjentów te parametry zostały jednoznacznie określone.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Stosowanie kwetiapiny nie jest zalecane u pacjentów poniżej 18 roku życia z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne z wykorzystaniem kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wykazały, że u dzieci i młodzieży niektóre działania niepożądane występowały częściej niż u dorosłych (np. zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny, wymioty, nieżyt nosa, omdlenia) lub miały odmienne konsekwencje (objawy pozapiramidowe, drażliwość). Ponadto zaobserwowano wzrost ciśnienia tętniczego krwi – objaw nieobserwowany wcześniej u dorosłych.²

W tej grupie wiekowej stwierdzono również zmiany w wynikach badań czynności tarczycy. Co szczególnie istotne, wpływ długoterminowego leczenia kwetiapiną (powyżej 26 tygodni) na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój poznawczy nie został jeszcze dokładnie przebadany.³

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, przyjmowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych na schizofrenię, zaburzenia maniakalne i depresję w przebiegu choroby dwubiegunowej.⁴

Ryzyko samobójstwa i zachowań samobójczych

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. To ryzyko utrzymuje się do momentu uzyskania znaczącej remisji klinicznej. Warto podkreślić, że poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia, dlatego pacjent wymaga ścisłej kontroli lekarskiej do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może paradoksalnie zwiększać się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego.⁵

Należy również wziąć pod uwagę, że inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto, te zaburzenia mogą współwystępować z ciężkimi epizodami depresyjnymi. W związku z tym, podobne środki ostrożności jak w przypadku pacjentów z depresją powinny być stosowane wobec pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych.⁶

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujący znaczne nasilenie myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia. Takich pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji podczas terapii.⁷

Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących leków przeciwdepresyjnych u pacjentów dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała większe ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 roku życia stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo. W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej zaobserwowano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów poniżej 25 roku życia leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).⁸

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi w przebiegu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) uczestniczących w badaniach klinicznych ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat) wynosiło 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo. Retrospektywne badanie oparte na obserwacji populacji z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.⁹

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Podczas terapii kwetiapiną obserwuje się ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy i lipidów we krwi. Z tego względu na początku leczenia należy kontrolować parametry metaboliczne pacjentów, a następnie dokonywać regularnej oceny w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów, konieczne jest wdrożenie odpowiedniego postępowania zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.¹⁰

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej i dużych zaburzeń depresyjnych.¹¹

Jednym z objawów pozapiramidowych związanych ze stosowaniem kwetiapiny jest akatyzja – stan charakteryzujący się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często uniemożliwiającym siedzenie lub stanie w miejscu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się takie objawy, zwiększenie dawki może przynieść więcej szkody niż korzyści.¹²

W przypadku wystąpienia oznak i objawów późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub nawet pojawić dopiero po zakończeniu leczenia.¹³

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak sedacja. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały głównie podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od momentu pojawienia się senności lub do czasu ustąpienia objawów. W niektórych przypadkach konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.¹⁴

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną może towarzyszyć niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy, które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (zwłaszcza upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności do czasu zapoznania się z potencjalnym wpływem leku.¹⁵

Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁶

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów leczonych kwetiapiną opisywano występowanie zespołu bezdechu sennego. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób, które miały w przeszłości bezdech senny lub są narażone na jego wystąpienie. Dotyczy to zwłaszcza osób z nadwagą/otyłością oraz mężczyzn.¹⁷

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczkowych między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Nie są dostępne dane dotyczące częstości występowania napadów padaczki u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie.¹⁸

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest potencjalnie śmiertelnym powikłaniem, które może wystąpić podczas leczenia przeciwpsychotycznego, w tym terapii kwetiapiną. Objawy kliniczne zespołu obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie postępowanie terapeutyczne.¹⁹

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z kwetiapiną opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, niektóre przypadki zakończyły się zgonem.<sup data-drug="KETREL XR" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych stwierdzano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów 20

Potencjalnymi czynnikami ryzyka neutropenii są mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia oraz wcześniejsze przypadki wywołanej przez leki neutropenii. Jednak niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów bez wcześniej istniejących czynników ryzyka.²¹

Leczenie kwetiapiną należy przerwać u pacjentów z liczbą neutrofili <1,0 x 10⁹/l. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów infekcji, a liczba neutrofili powinna być kontrolowana do momentu przekroczenia poziomu 1,5 x 10⁹/l.<sup data-drug="KETREL XR" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi 22

U pacjentów z objawami infekcji lub gorączką należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii, zwłaszcza gdy nie występują oczywiste czynniki predysponujące. W takich przypadkach należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.²³

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy niezwłocznie oznaczyć liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie jeśli nie występują czynniki sprzyjające.²⁴

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym, gdy kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach lub w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym, a także w przypadku przedawkowania.²⁵

Kwetiapiną należy ostrożnie stosować u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym. Należy również zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zatrzymaniem moczu (obecnie lub w przeszłości), klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, a także ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą.²⁶

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści przewyższają ryzyko wynikające z przerwania terapii induktorem.²⁷

Wszelkie zmiany w stosowaniu induktora enzymów wątrobowych powinny być wprowadzane stopniowo. Jeśli to konieczne, należy zastąpić go lekiem nie wpływającym na enzymy wątrobowe (np. sodu walproinianem).²⁸

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Należy regularnie monitorować ten parametr i wdrażać odpowiednie postępowanie zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.²⁹

Hiperglikemia

W trakcie leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której sporadycznie towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym przypadki śmiertelne. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym.³⁰

Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodne z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci przyjmujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów hiperglikemii (np. polidypsja, poliuria, polifagia, osłabienie). Natomiast pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.³¹

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zmiany profilu lipidowego, w tym zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL. W przypadku takich zmian należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.³²

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych i podczas stosowania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie potwierdzono związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT zarówno po zastosowaniu dawek terapeutycznych, jak i po przedawkowaniu.³³

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zalecana jest również w przypadku jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³⁴

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu notowano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem tych schorzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁵

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

W trakcie leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Te poważne reakcje często objawiają się jako rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych oraz możliwa eozynofilia.³⁶

Jeśli pojawią się oznaki i objawy wskazujące na ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie.³⁷

Odstawienie leku

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny zgłaszano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres minimum 1-2 tygodni.³⁸

Osoby w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z demencją

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z demencją. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu demencji, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano trzykrotne zwiększenie ryzyka powikłań naczyniowo-mózgowych. Mechanizm odpowiedzialny za to zwiększone ryzyko nie jest znany.³⁹

Nie można wykluczyć podobnego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów. Kwetiapiną należy ostrożnie leczyć pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.⁴⁰

Metaanaliza dotycząca atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu demencji w porównaniu z placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z kwetiapiną w tej samej populacji pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności wynosił 5,5% w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do 3,2% w grupie placebo.⁴¹

Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona lub parkinsonizmem

Retrospektywne badanie populacyjne dotyczące kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko zgonu u osób powyżej 65 roku życia. Zależność ta nie była obserwowana po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona. ^{65 lat leczonych kwetiapiną. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.”>42}

Zaburzenia połykania

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę opisywano zaburzenia połykania. Lek należy stosować ostrożnie u chorych z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc.⁴³

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka rozwoju niedrożności jelit. Oba te zaburzenia notowano podczas stosowania kwetiapiny. W literaturze medycznej opisywano przypadki śmiertelne u pacjentów z wysokim ryzykiem niedrożności jelit, w tym u osób otrzymujących jednocześnie wiele leków zmniejszających motorykę jelit i/lub mogących nie zgłaszać objawów zaparcia.⁴⁴

Należy wdrożyć staranny monitoring i pilną opiekę u pacjentów z zaparciami lub niedrożnością jelit.⁴⁵

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed rozpoczęciem leczenia kwetiapiną i w trakcie terapii należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i wdrożyć odpowiednie działania profilaktyczne.⁴⁶

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Spośród zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu, choć nie wszystkie przypadki wiązały się z czynnikami ryzyka, wielu pacjentów miało znane czynniki predysponujące do zapalenia trzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe czy spożywanie alkoholu.⁴⁷

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub litem w leczeniu ostrych epizodów manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednak terapia łączona była dobrze tolerowana. Dane wskazują na efekt addycyjny w 3. tygodniu leczenia.⁴⁸

Laktoza

Produkt leczniczy KETREL XR zawiera laktozę w następujących ilościach w zależności od dawki:

• tabletki 200 mg – 40,70 mg laktozy jednowodnej
• tabletki 300 mg – 61,05 mg laktozy jednowodnej
• tabletki 400 mg – 81,40 mg laktozy jednowodnej

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁹

Sód

W zależności od dawki KETREL XR zawiera:

• tabletki 200 mg – 3,5 mg sodu
• tabletki 300 mg – 5,3 mg sodu
• tabletki 400 mg – 7,1 mg sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, można go więc uznać za „wolny od sodu”.⁵⁰

Nieprawidłowe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki nieprawidłowego stosowania oraz nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z historią nadużywania substancji psychoaktywnych lub alkoholu.⁵¹