Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina jest lekiem przeciwpsychotycznym z grupy atypowych neuroleptyków, sklasyfikowanym jako diazepina, oksazepina, tiazepina (kod ATC: N05A H04). Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują złożony mechanizm działania, oddziałując z wieloma receptorami neuroprzekaźników w mózgu człowieka.¹

Główny profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Wysokie powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2
• Powinowactwo do receptorów dopaminowych D1 i D2
• Wysoka selektywność wobec receptorów 5HT2 w stosunku do receptorów D2 (co uważa się za mechanizm odpowiedzialny za kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne i mniejsze ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych)
• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Wysokie powinowactwo do receptorów alfa1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa2-adrenergicznych²

Kwetiapina wykazuje niskie powinowactwo lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina charakteryzuje się średnim do dużego powinowactwem do różnych receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać działanie antycholinergiczne. Dodatkowo, hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A mogą przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.³

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje typową dla leków przeciwpsychotycznych aktywność w testach przedklinicznych. W badaniach eksperymentalnych zaobserwowano, że:

• Wykazuje aktywność przeciwpsychotyczną w teście odruchu unikania
• Hamuje działanie agonistów dopaminy (co można zbadać testami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi)
• Zwiększa stężenie metabolitów dopaminy (neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2)⁴

Istotną cechą farmakodynamiczną kwetiapiny, odróżniającą ją od standardowych leków przeciwpsychotycznych, jest jej atypowy profil działania. Badania przedkliniczne wykazały:

• Niskie ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych
• Brak wywoływania nadwrażliwości receptorów D₂ podczas długotrwałego stosowania
• Słabe działanie kataleptyczne przy dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D₂
• Wybiórczą blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego podczas długookresowego stosowania, bez wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego
• Minimalny wpływ na wywoływanie objawów dystonii, zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu⁵

Skuteczność kliniczna

Zastosowanie w leczeniu schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w badaniach klinicznych, w tym:

• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii
• W kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów ze stabilną schizofrenią, gdzie zamieniono kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu⁶

W badaniu kontrolowanym placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana oceny w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg/dobę, 600 mg/dobę i 800 mg/dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. Działanie terapeutyczne było silniejsze przy zastosowaniu dawek 600 mg i 800 mg niż po dawce 400 mg.⁷

Długoterminowe badanie kliniczne u pacjentów ze stabilną schizofrenią, pozostających przez 16 tygodni na terapii podtrzymującej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, wykazało wyższą skuteczność w zapobieganiu nawrotom w porównaniu do placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło:

• 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu
• 68,2% w grupie otrzymującej placebo⁸

Średnia dawka kwetiapiny stosowana w badaniu wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych, a szczególnie nie wzrosła liczba zgłaszanych działań niepożądanych dotyczących zespołu pozapiramidowego i wzrostu masy ciała.⁹

Zastosowanie w chorobie dwubiegunowej

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu choroby dwubiegunowej została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

W leczeniu epizodów maniakalnych:

• W dwóch badaniach klinicznych, kwetiapina stosowana w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych zarówno w trzecim, jak i dwunastym tygodniu leczenia
• Znaczącą skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo wykazano w kolejnym 3-tygodniowym badaniu, przy dawkach z zakresu 400-800 mg/dobę (średnia dawka wynosiła 600 mg/dobę)¹⁰

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną, wykazano lepszą skuteczność kombinacji z litem w poprawie objawów manii. Różnica w redukcji punktów według skali Younga (Young Rating Scale for Mania) wyniosła 2,8 punktu na korzyść grupy otrzymującej dodatkowo lit. Różnica w odpowiedzi na terapię (zdefiniowana jako 50% poprawa w stosunku do wartości wyjściowej w skali Younga) wyniosła 11% (79% w grupie otrzymującej dodatkowo lit vs. 68% w grupie otrzymującej placebo).¹¹

W leczeniu epizodów depresji w chorobie dwubiegunowej:

• W badaniu klinicznym u pacjentów z epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej I lub II typu, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji wartości w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)¹²
• W czterech dodatkowych 8-tygodniowych badaniach, kwetiapina w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg była znacząco skuteczniejsza niż placebo w leczeniu epizodów depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II¹³

W zapobieganiu nawrotom:

• W dwóch badaniach klinicznych oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój, kombinacja ta wykazała większą skuteczność niż monoterapia stabilizatorem nastroju w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego)¹⁴
• W długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju u pacjentów z chorobą dwubiegunową I typu¹⁵

Zastosowanie w dużych epizodach depresyjnych w zaburzeniach depresyjnych (MDD)

Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu została przebadana jako leczenie wspomagające w terapii dużych epizodów depresyjnych:

• W dwóch 6-tygodniowych badaniach u pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny, kwetiapina w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczenie wspomagające, wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych (poprawa ogólnych wyników w skali MADRS: średnia zmiana LS vs. placebo: 2-3,3 punktu)¹⁶

Ważne jest podkreślenie, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana wyłącznie do stosowania w leczeniu skojarzonym w terapii dużych epizodów depresyjnych.¹⁷

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, częstość występowania objawów pozapiramidowych różniła się w zależności od wskazania:

Częstość występowania pojedynczych działań niepożądanych tego typu (takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.¹⁸

W badaniu z użyciem litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zaobserwowano większą częstość występowania objawów pozapiramidowych (16,8%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo z kwetiapiną (6,6%). Głównym objawem było drżenie, zgłaszane u 15,6% pacjentów z grupy otrzymującej dodatkowo lit wobec 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo.¹⁹

Przyrost masy ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających 3-8 tygodni) z ustalonymi dawkami kwetiapiny, zaobserwowano związany z dawką średni przyrost masy ciała:

• 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę
• 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę
• Mniejszy przyrost dla dawki 800 mg/dobę
• W porównaniu z 0,2 kg przyrostu u pacjentów otrzymujących placebo²⁰

Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, różnił się w zależności od dawki, od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (przy mniejszym przyroście dla dawek 600 mg i 800 mg), w porównaniu z 3,7% w grupie placebo.²¹

W badaniu z użyciem litu i kwetiapiny, u większego odsetka pacjentów (8%) wystąpił przyrost masy ciała o ≥7% w porównaniu do grupy otrzymującej kwetiapinę z placebo (4,7%).²²

W dłuższych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom, średni przyrost masy ciała podczas otwartej fazy badania (trwającej 4-36 tygodni) wynosił 2,56 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w grupie stosującej kwetiapinę, w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. W grupie placebo odnotowano mniejszy przyrost – 2,39 kg w okresie otwartym i 0,89 kg przed upływem 48. tygodnia okresu randomizowanego.²³

Parametry hematologiczne

W badaniach klinicznych prowadzono monitorowanie parametrów hematologicznych, w szczególności liczby neutrofilów:

• W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo, częstość wystąpienia zmiany liczby neutrofilów do wartości <1,5×10⁹/l u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l wynosiła 1,9% w grupie leczonej kwetiapiną i 1,5% w grupie otrzymującej placebo<sup data-drug="KETREL XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości 24
• Częstość zmian do poziomów >0,5 – <1,0 x 10⁹/l była jednakowa (0,2%) w obu grupach^{0,5 – 25}

W analizie wszystkich badań klinicznych z użyciem kwetiapiny (kontrolowanych placebo, otwartych, z kontrolą innego produktu leczniczego), u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l:

• Częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów do wartości <1,5×10⁹/l wynosiła 2,9%
• Częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów do wartości <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21%<sup data-drug="KETREL XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z kontrolą innego produktu leczniczego), u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości <1,5×10⁹/l wynosiła 2,9%, natomiast częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów do wartości 26

Wpływ na hormony tarczycy

Terapia kwetiapiną związana jest z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy:

• Częstość zmian stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) wynosiła 3,2% w grupie otrzymującej kwetiapinę wobec 2,7% w grupie placebo²⁷
• Częstość wzajemnych, potencjalnie istotnych klinicznie zmian stężenia trijodotyroniny (T3) oraz TSH była rzadka
• Obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy zazwyczaj nie są związane z objawami klinicznymi niedoczynności tarczycy²⁸

Zmniejszenie stężenia tyroksyny (T4) ogółem i wolnej tyroksyny osiągało maksimum podczas pierwszych 6 tygodni trwania leczenia i nie utrzymywało się podczas leczenia długoterminowego. W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną było związane z odwróceniem wpływu na stężenie całkowitej i wolnej tyroksyny (T4), niezależnie od czasu trwania terapii.²⁹

Zaćma/zmętnienie soczewki

W badaniach klinicznych mających na celu określenie potencjału kataraktogenicznego kwetiapiny (200–800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym wykazano, że odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był wyższy dla kwetiapiny (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%) u pacjentów leczonych co najmniej 21 miesięcy.³⁰

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania kliniczne oceniające skuteczność kwetiapiny u pacjentów pediatrycznych:

1. 3-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia manii (n=284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat, u około 45% rozpoznano również ADHD)
2. 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku 13-17 lat)³¹

Z obu badań wykluczono pacjentów z rozpoznanym brakiem reakcji na kwetiapinę. Schemat dawkowania obejmował rozpoczęcie od dawki 50 mg/dobę, zwiększanie do 100 mg/dobę od 2. dnia, a następnie stopniowe zwiększanie do dawek docelowych: 400-600 mg/dobę w manii i 400-800 mg/dobę w schizofrenii, poprzez dodawanie 100 mg/dobę w 2 lub 3 dawkach.³²

Wyniki badania w leczeniu manii

W badaniu dotyczącym manii u dzieci i młodzieży, kwetiapina wykazała znaczącą przewagę nad placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych:

• Średnia zmiana LS (metoda najmniejszych kwadratów) w skali YMRS w porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła -5,21 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę i -6,56 po dawce 600 mg/dobę (wobec placebo)
• Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% w grupie leczonej dawką 400 mg/dobę, 58% przy dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo³³

Wyniki badania w leczeniu schizofrenii

W badaniu dotyczącym schizofrenii u młodzieży, kwetiapina również wykazała skuteczność:

• Różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS w punktacji ogólnej wyniosła -8,16 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę i -9,29 w grupie stosującej dawkę 800 mg/dobę (wobec placebo)
• Jednakże nie wykazano przewagi ani w grupie leczonej dawką 400 mg/dobę, ani 800 mg/dobę w porównaniu z placebo pod względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako ≥30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS)^{= 30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS w punktacji ogólnej).”>34}

Zarówno w badaniach dotyczących manii, jak i schizofrenii, stosowanie wyższych dawek wiązało się z niższym liczbowo wskaźnikiem odpowiedzi.³⁵

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych zaobserwowano następujące różnice w profilu bezpieczeństwa pomiędzy kwetiapiną a placebo:

Objawy pozapiramidowe

• W badaniu dotyczącym schizofrenii: 12,9% dla kwetiapiny vs 5,3% dla placebo
• W badaniu manii w przebiegu choroby dwubiegunowej: 3,6% vs 1,1%
• W badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej: 1,1% vs 0%³⁶

Przyrost masy ciała u dzieci i młodzieży

• W badaniach dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej: przyrost masy ciała ≥7% w stosunku do masy wyjściowej wystąpił u 17% pacjentów otrzymujących kwetiapinę vs 2,5% w grupie placebo
• W badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej: 13,7% dla kwetiapiny vs 6,8% dla placebo³⁷

Przypadki związane z samobójstwem

• W badaniu dotyczącym schizofrenii: 1,4% dla kwetiapiny vs 1,3% dla placebo
• W badaniu manii w przebiegu choroby dwubiegunowej: 1,0% dla kwetiapiny vs 0% dla placebo
• W badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej: 1,1% dla kwetiapiny vs 0% dla placebo³⁸

Dodatkowo, podczas przedłużonej obserwacji po badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano dwa dodatkowe przypadki związane z samobójstwem, przy czym jeden z tych pacjentów był w trakcie terapii kwetiapiną.³⁹

Bezpieczeństwo długoterminowe

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badań klinicznych (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w zmiennych dawkach od 400 do 800 mg na dobę. U dzieci i młodzieży stwierdzano:

• Zwiększenie ciśnienia tętniczego
• Zwiększenie apetytu
• Objawy pozapiramidowe
• Zwiększone stężenie prolaktyny⁴⁰

Wymienione działania niepożądane były obserwowane częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów. W odniesieniu do wzrostu masy ciała, po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie, przyjęto jako miernik klinicznie istotnej zmiany zwiększenie o przynajmniej 0,5 standardowego odchylenia od wartości początkowych dla BMI. Po 26 tygodniach leczenia kwetiapiną 18,3% pacjentów spełniło to kryterium.⁴¹