Właściwości farmakokinetyczne
Ketipinor 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku – kwetiapina

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny (substancji czynnej leku Ketipinor), obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także różnice farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, po czym następuje jej intensywny metabolizm. Spożywanie posiłków razem z lekiem nie wywiera istotnego wpływu na biodostępność kwetiapiny, co jest ważną cechą z punktu widzenia stosowania klinicznego.²

W stanie stacjonarnym, maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, osiąga wartość stanowiącą około 35% stężenia kwetiapiny. Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy w obrębie zatwierdzonych dawek terapeutycznych, co oznacza, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia substancji w organizmie.³

Dystrybucja

Po dostaniu się do krwiobiegu, kwetiapina wykazuje znaczny stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 83%. Stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie i jego aktywności farmakologicznej.⁴

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wykazały, że mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co potwierdza wysoką efektywność procesów metabolicznych.⁵

Głównym enzymem układu cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4, co wykazano w badaniach in vitro. Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, również powstaje i jest metabolizowana głównie przy udziale CYP3A4.⁶

Drogi wydalania metabolitów są następujące:

• Około 73% radioaktywności wydalane jest w moczu
• Około 21% radioaktywności wydalane jest w kale

⁷

Interakcje z układem cytochromu P450 są istotnym aspektem farmakokinetyki kwetiapiny. Badania in vitro wykazały, że kwetiapina i jej metabolity (w tym norkwetiapina) działają jako słabe inhibitory izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Jednakże efekt hamujący występuje dopiero przy stężeniach 5-50 razy wyższych niż stężenia terapeutyczne osiągane u pacjentów przyjmujących dawki 300-800 mg/dobę.⁸

W praktyce klinicznej ryzyko istotnych interakcji lekowych wynikających z hamowania cytochromu P450 przez kwetiapinę jest niewielkie. Badania na zwierzętach sugerowały nawet potencjalne działanie indukcyjne kwetiapiny na enzymy cytochromu P450, jednak w ukierunkowanych badaniach klinicznych u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększonej aktywności tych enzymów podczas leczenia kwetiapiną.⁹

Eliminacja

Kwetiapina i jej aktywny metabolit norkwetiapina charakteryzują się różnymi okresami półtrwania w fazie eliminacji:

• Dla kwetiapiny okres półtrwania wynosi około 7 godzin
• Dla norkwetiapiny okres półtrwania wynosi około 12 godzin

¹⁰

Mniej niż 5% podanej dawki kwetiapiny jest wydalane z moczem w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego metabolitu norkwetiapiny, co potwierdza znaczącą rolę metabolizmu w procesie eliminacji leku.<sup data-drug="Ketipinor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 11

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych kwetiapiny pomiędzy mężczyznami a kobietami.¹²

Osoby w wieku podeszłym

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Klirens leku jest zmniejszony o około 30-50% w porównaniu do dorosłych pacjentów w wieku 18-65 lat. Fakt ten może wpływać na konieczność modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny jest zmniejszony o około 25%. Należy jednak podkreślić, że pomimo tej redukcji, poszczególne wartości klirensu u tych pacjentów nadal mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z niewydolnością tego narządu należy spodziewać się podwyższonych stężeń leku w osoczu. Z tego powodu u tych pacjentów często konieczna jest modyfikacja dawkowania.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka kwetiapiny była badana w grupie 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 pacjentów młodzieżowych, którzy otrzymywali ustalona dawkę 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę. Wyniki tych badań wykazały, że po normalizacji względem dawki:

• Stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było generalnie podobne do wartości obserwowanych u dorosłych, choć wartości Cmax u dzieci znajdowały się w górnej części zakresu obserwowanego u pacjentów dorosłych
• Ekspozycja (AUC) oraz maksymalne stężenie (Cmax) aktywnego metabolitu norkwetiapiny były podwyższone w stosunku do wartości u dorosłych:
  • W grupie dzieci (10-12 lat): AUC wyższe o około 62%, a Cmax wyższe o około 49%
  • W grupie młodzieży (13-17 lat): AUC wyższe o około 28%, a Cmax wyższe o około 14%

¹⁶