Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ze względu na różnorodność wskazań do stosowania kwetiapiny, należy zawsze rozważyć profil bezpieczeństwa leku w odniesieniu do konkretnego rozpoznania u danego pacjenta oraz stosowanej dawki¹.

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest wskazana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej². Badania kliniczne kwetiapiny u dzieci i młodzieży wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa ustalonego u dorosłych, w tej grupie pacjentów obserwowano zwiększoną częstość występowania określonych działań niepożądanych: zwiększenia łaknienia, wzrostu stężenia prolaktyny w surowicy, wymiotów, zapalenia błony śluzowej nosa oraz omdleń³. Dodatkowo, zaobserwowano działanie niepożądane nieobserwowane wcześniej u dorosłych – zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi⁴.

Brak jest danych dotyczących długoterminowego wpływu kwetiapiny (powyżej 26 tygodni) na wzrost i dojrzewanie dzieci i młodzieży. Nie zbadano również jej długoterminowego wpływu na rozwój poznawczy i behawioralny⁵.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych kwetiapiną stwierdzono większą częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo. Dotyczyło to pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej⁶.

Samobójstwo i myśli samobójcze

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji⁷. Ponieważ poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą do czasu wystąpienia poprawy⁸. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może wzrastać we wczesnej fazie poprawy klinicznej⁹.

Lekarze powinni również uwzględnić potencjalne ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby¹⁰.

Inne zaburzenia psychiatryczne, w których przepisywana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Dodatkowo, te zaburzenia mogą współwystępować z epizodami ciężkiej depresji¹¹. W związku z tym, podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychiatrycznymi należy stosować takie same środki ostrożności jak u pacjentów z ciężką depresją¹².

Pacjenci z epizodami prób samobójczych w wywiadzie lub wykazujący znacznego stopnia myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są bardziej narażeni na ryzyko myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być dokładnie monitorowani podczas terapii¹³. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo u pacjentów poniżej 25 lat¹⁴.

Leczeniu farmakologicznemu powinien towarzyszyć ścisły nadzór pacjentów, szczególnie tych z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza we wczesnej fazie leczenia i po zmianie dawki¹⁵. Pacjenci (i ich opiekunowie) powinni być poinformowani o konieczności monitorowania pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia¹⁶.

W krótszych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (3,0% vs 0%)¹⁷.

W populacyjnym badaniu retrospektywnym, oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją, wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat, u których w wywiadzie nie występowały zdarzenia związane z samouszkodzeniami, podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi¹⁸.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Biorąc pod uwagę obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi i lipidów, które stwierdzano w badaniach klinicznych, parametry metaboliczne pacjenta powinny być oceniane podczas rozpoczynania leczenia, a następnie regularnie monitorowane w trakcie terapii¹⁹. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne²⁰.

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej zaobserwowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo²¹.

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, często z niemożnością siedzenia lub stania w spokoju²². Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest w pierwszych kilku tygodniach leczenia²³. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe²⁴.

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny²⁵. Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub nawet pojawić dopiero po zakończeniu leczenia²⁶.

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie²⁷. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego²⁸. Pacjenci odczuwający nasiloną senność mogą wymagać częstszych kontroli przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia objawu lub do czasu poprawy. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia²⁹.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego i towarzyszących mu zawrotów głowy³⁰, które podobnie jak senność najczęściej pojawiają się w początkowym okresie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać ryzyko urazów związanych z upadkami, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku³¹. Z tego powodu należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnych efektów działania leku³².

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia³³. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu krążenia³⁴.

Zespół bezdechu śródsennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę zgłaszano występowanie zespołu bezdechu śródsennego (ZBS)³⁵. Kwetiapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów otrzymujących równolegle inne leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a także u osób z zespołem bezdechu śródsennego w wywiadzie lub czynnikami ryzyka jego wystąpienia, takimi jak nadwaga/otyłość i płeć męska³⁶.

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnic w częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą placebo³⁷. Nie są dostępne dane dotyczące częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie³⁸. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie³⁹.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, wiąże się z ryzykiem wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego⁴⁰. Objawy kliniczne tego zespołu obejmują: hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej⁴¹. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać stosowanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie⁴².

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu⁴³.

W przypadku gdy jednoczesne stosowanie innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki⁴⁴. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe⁴⁵. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów⁴⁶.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l)⁴⁷. Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną⁴⁸. Nie stwierdzono wyraźnej zależności między dawką a występowaniem tego zaburzenia⁴⁹. W doświadczeniach porejestracyjnych odnotowano przypadki zgonów⁵⁰.

Czynnikami ryzyka neutropenii są: mała wyjściowa liczba leukocytów oraz neutropenia polekowa w wywiadzie⁵¹. Należy jednak podkreślić, że w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka⁵².

Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l⁵³. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofili, aż do przekroczenia wartości 1,5 x 10⁹/l⁵⁴.

U pacjentów z infekcją lub gorączką należy uwzględnić możliwość neutropenii, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie ze stanem klinicznym⁵⁵.

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów mogących świadczyć o agranulocytozie lub infekcji (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła), które mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia kwetiapiną⁵⁶. U takich pacjentów należy natychmiast kontrolować liczbę krwinek białych (WBC) i bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie przy braku czynników predysponujących⁵⁷.

Działanie antycholinergiczne

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do wysokiego powinowactwo do wielu podtypów receptorów muskarynowych⁵⁸. Może to przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, jak również przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o działaniu antycholinergicznym oraz w przypadkach przedawkowania⁵⁹.

Kwetiapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym oraz u pacjentów z rozpoznaniem zatrzymania moczu, klinicznie istotnego przerostu prostaty, niedrożności lub podniedrożności jelit, podwyższonego ciśnienia śródgałkowego lub jaskry z wąskim kątem przesączania, zarówno obecnie, jak i w wywiadzie⁶⁰.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia⁶¹. U pacjentów przyjmujących induktory enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy w ocenie lekarza korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z przerwaniem leczenia induktorem⁶². Wszelkie zmiany w stosowaniu induktora enzymów wątrobowych powinny być wprowadzane stopniowo, a jeśli to konieczne, induktor należy zastąpić lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu)⁶³.

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano przypadki zwiększenia masy ciała⁶⁴. Należy regularnie kontrolować masę ciała pacjentów i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych⁶⁵.

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano rzadkie przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, niekiedy z kwasicą ketonową lub śpiączką, które mogły prowadzić do zgonu⁶⁶. W niektórych przypadkach obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym⁶⁷.

Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego⁶⁸. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak: polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii⁶⁹. Należy regularnie kontrolować masę ciała pacjentów⁷⁰.

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu⁷¹. W przypadku zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną⁷².

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych i podczas stosowania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny a przetrwałym wydłużeniem odstępu QT⁷³. Jednak w praktyce po rejestracji leku zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych, jak również po przedawkowaniu⁷⁴.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym⁷⁵. Ostrożność należy zachować również przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią⁷⁶.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i w praktyce po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego⁷⁷. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną⁷⁸.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku ze stosowaniem kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), rumień wielopostaciowy (EM) oraz reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)⁷⁹. Te reakcje mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne.

Objawy ciężkich skórnych działań niepożądanych często obejmują jeden lub więcej z następujących symptomów: rozległa wysypka skórna (czasem swędząca lub z towarzyszącymi krostami), złuszczające zapalenie skóry, gorączka, limfadenopatia oraz możliwa eozynofilia lub neutrofilia⁸⁰. Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia kwetiapiną, choć niektóre przypadki DRESS zanotowano w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii⁸¹.

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące SCAR, należy natychmiast przerwać leczenie kwetiapiną i rozważyć alternatywną terapię⁸².

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie⁸³. Z tego powodu zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni⁸⁴.

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych⁸⁵. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układu naczyniowego mózgu⁸⁶. Mechanizm takiego działania nie jest znany⁸⁷. Nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów⁸⁸. Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru⁸⁹.

Metaanaliza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z placebo⁹⁰. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo w tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata, zakres: 56-99 lat) śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo⁹¹. Przyczyny zgonów były różne i charakterystyczne dla tej populacji⁹².

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona lub parkinsonizmem

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z epizodami ciężkiej depresji wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów powyżej 65 roku życia⁹⁴. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona⁹⁵.

Zaburzenia połykania

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano zaburzenia połykania (dysfagia)⁹⁶. Kwetiapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów zagrożonych zachłystowym zapaleniem płuc⁹⁷.

Zaparcie stolca i niedrożnosc jelit

Zaparcie jest czynnikiem ryzyka niedrożności jelit⁹⁸. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaparcia i niedrożności jelit, w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka niedrożności, m.in. u osób przyjmujących jednocześnie wiele leków zmniejszających motorykę jelit i/lub niezdolnych do zgłoszenia objawów zaparcia⁹⁹. U pacjentów z niedrożnością jelit konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i szybkie wdrożenie odpowiedniego leczenia¹⁰⁰.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)¹⁰¹. Ponieważ pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często mają nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze¹⁰².

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz w praktyce porejestracyjnej zgłaszano przypadki zapalenia trzustki¹⁰³. Wśród doniesień z praktyki porejestracyjnej, choć nie we wszystkich przypadkach, u wielu pacjentów występowały znane czynniki sprzyjające rozwojowi zapalenia trzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów, kamica żółciowa i spożywanie alkoholu¹⁰⁴.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Odnotowano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny¹⁰⁵. Należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub leków¹⁰⁶.

Informacje dodatkowe

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub solami litu w leczeniu ostrych epizodów manii o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim są ograniczone. Niemniej jednak, terapia skojarzona była dobrze tolerowana¹⁰⁷. Dostępne dane wskazują na działanie addycyjne w 3. tygodniu leczenia¹⁰⁸.

Substancje pomocnicze

Tabletki produktu Ketipinor 100 mg, 200 mg i 300 mg zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹⁰⁹.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że praktycznie jest „wolny od sodu”¹¹⁰.