Właściwości farmakodynamiczne

Fumaran dimetylu należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki immunosupresyjne, a dokładniej inne leki immunosupresyjne, co odzwierciedla kod ATC: L04AX07. JAXTERAN to produkt leczniczy zawierający jako substancję czynną fumaran dimetylu (Dimethylis fumaras) w dawkach 120 mg lub 240 mg w postaci kapsułek dojelitowych twardych.¹²

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania leczniczego fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania przedkliniczne dostarczyły jednak cennych wskazówek dotyczących jego aktywności farmakodynamicznej. Główny efekt działania fumaranu dimetylu wynika przede wszystkim z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 (ang. erythroid-derived 2-like 2). W trakcie badań wykazano, że fumaran dimetylu wpływa na zwiększoną regulację genów odpowiedzialnych za ochronę antyoksydacyjną, które są zależne właśnie od czynnika Nrf2. Wśród tych genów znajduje się między innymi dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1 (NQO1).³

Działanie na układ odpornościowy

Fumaran dimetylu charakteryzuje się istotnymi właściwościami przeciwzapalnymi oraz immunomodulacyjnymi, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. W modelach przedklinicznych zarówno fumaran dimetylu, jak i jego główny metabolit – fumaran monometylu, wykazywały silne działanie hamujące aktywację komórek układu odpornościowego. Dodatkowo substancje te ograniczały uwalnianie prozapalnych cytokin będące odpowiedzią na bodźce zapalne.⁴

Badania kliniczne przeprowadzone z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazały, że fumaran dimetylu wpływa na fenotypy limfocytów poprzez:

• Zmniejszenie produkcji prozapalnych profili cytokin (TH1, TH17) – co przyczynia się do ograniczenia stanu zapalnego w organizmie
• Pobudzenie produkcji komórek przeciwzapalnych (TH2) – co wspomaga procesy przeciwzapalne

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że fumaran dimetylu wykazuje skuteczne działanie lecznicze w różnorodnych modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych, co ma szczególne znaczenie w terapii stwardnienia rozsianego.⁵

Wpływ na liczbę limfocytów

W badaniach klinicznych III fazy (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) prowadzonych wśród pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaobserwowano charakterystyczny wpływ fumaranu dimetylu na liczbę limfocytów. Po rozpoczęciu terapii średnia liczba limfocytów ulegała zmniejszeniu o około 30% w ciągu pierwszego roku leczenia w stosunku do wartości wyjściowych, a następnie osiągała plateau (stabilizację).⁶

W ramach wymienionych badań prowadzono szczegółowe monitorowanie pacjentów, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu w sytuacji, gdy liczba limfocytów spadła poniżej dolnej granicy normy (DGN) wynoszącej 910 komórek/mm³. Obserwacja ta miała na celu ocenę powrotu liczby limfocytów do wartości prawidłowych.⁷

Powrót liczby limfocytów do normy

Do oceny odsetka pacjentów, u których nastąpił powrót liczby limfocytów do dolnej granicy normy po odstawieniu leku, wykorzystano metodę Kaplana-Meiera. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) oznaczoną podczas terapii, tuż przed odstawieniem fumaranu dimetylu.⁸

W badaniach oszacowano odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości dolnej granicy normy (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/L) w tygodniu 12. i 24. po przerwaniu leczenia. Pacjenci zostali pogrupowani w zależności od stopnia limfopenii na początku okresu obserwacji (punkt RBL) na trzy kategorie: łagodna, umiarkowana lub ciężka limfopenia. Wyniki przedstawiono w tabelach z 95% punktowymi przedziałami ufności. Błąd standardowy estymatora Kaplana-Meiera odnoszący się do funkcji przeżycia obliczono z wykorzystaniem wzoru Greenwooda.⁹

Przedstawione dane pokazują, że czas i prawdopodobieństwo powrotu liczby limfocytów do normy po odstawieniu fumaranu dimetylu zależą od początkowego stopnia limfopenii. Im łagodniejsza limfopenia w momencie przerwania leczenia, tym szybszy i bardziej prawdopodobny jest powrót liczby limfocytów do dolnej granicy normy.¹⁰