Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fumaranu dimetylu

Dane przedkliniczne dotyczące fumaranu dimetylu, substancji czynnej zawartej w produkcie JAXTERAN, obejmują szereg badań dotyczących potencjalnego działania mutagennego, rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na organizm, w tym na reprodukcję. Warto podkreślić, że niepożądane działania opisane w badaniach przedklinicznych nie były obserwowane w badaniach klinicznych u ludzi.¹

Działanie mutagenne

Ocena potencjału mutagennego fumaranu dimetylu i jego metabolitu – fumaranu monometylu – była przeprowadzona w serii badań. Wyniki testu Amesa oraz testu aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków in vitro były ujemne dla obu związków. Dodatkowo, fumaranowi dimetylu nie wykazano działania mutagennego w teście mikrojąderkowym przeprowadzonym u szczurów in vivo.²

Działanie rakotwórcze

Fumaran dimetylu został poddany długoterminowym badaniom rakotwórczości trwającym do dwóch lat na myszach i szczurach. Związek podawano myszom w dawkach doustnych 25, 75, 200 i 400 mg/kg m.c./dobę, a szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg m.c./dobę.³

W badaniach tych zaobserwowano następujące zjawiska:

• U myszy częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek zwiększała się przy dawce 75 mg/kg m.c./dobę, co odpowiada ekspozycji (AUC) zbliżonej do zalecanej dawki u ludzi⁴
• U szczurów częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek oraz gruczolaków jąder z komórek Leydiga zwiększała się przy dawce 100 mg/kg m.c./dobę, co odpowiada ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej dawce u ludzi⁵
• Zarówno u myszy, jak i szczurów zwiększała się częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej części żołądka) – u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi, a u szczurów przy ekspozycji poniżej tej dawki⁶

Należy podkreślić, że u ludzi nie występuje anatomiczny odpowiednik przedżołądka gryzoni, co ogranicza znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka u pacjentów. Znaczenie pozostałych wyników dla oceny ryzyka u ludzi nie jest w pełni poznane.⁷

Toksykologia

Badania toksykologiczne fumaranu dimetylu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych:

• Gryzonie, króliki i małpy otrzymywały fumaran dimetylu w postaci zawiesiny (w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy) podawanej drogą doustną przez zgłębnik⁸
• Psy otrzymywały fumaran dimetylu w postaci kapsułki podawanej doustnie w badaniu przewlekłego stosowania⁹

Wpływ na nerki

Po wielokrotnym doustnym podawaniu fumaranu dimetylu u wszystkich badanych gatunków (myszy, szczury, psy, małpy) obserwowano zmiany w nerkach:¹⁰

• U wszystkich gatunków obserwowano regenerację nabłonka kanalików nerkowych, co sugeruje wcześniejsze uszkodzenie¹¹
• U szczurów, którym produkt podawano przez całe życie (badanie dwuletnie), stwierdzono rozrost kanalików nerkowych¹²
• U psów otrzymujących fumaran dimetylu przez 11 miesięcy graniczna dawka, przy której obserwowano zanik kory, była trzykrotnie większa niż dawka zalecana (w oparciu o AUC)¹³
• U małp, które otrzymywały fumaran dimetylu przez 12 miesięcy, zaobserwowano martwicę pojedynczych komórek przy dawkach dwukrotnie większych niż dawka zalecana, a włóknienie śródmiąższowe i zanik kory przy dawkach sześciokrotnie większych (w oparciu o AUC)¹⁴

Wpływ na jądra

W badaniach toksykologicznych zaobserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego w jądrach szczurów i psów. Efekty te obserwowano:

• U szczurów po dawkach podobnych do dawki zalecanej dla ludzi¹⁵
• U psów po dawkach trzykrotnie wyższych od dawki zalecanej (w oparciu o AUC)¹⁶

Znaczenie tych wyników dla oceny ryzyka u ludzi nie jest w pełni poznane.¹⁷

Wpływ na przedżołądek

W badaniach trwających 3 miesiące i dłużej, w przedżołądku myszy i szczurów zaobserwowano następujące zmiany:¹⁸

• Rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazja)
• Znaczne zgrubienie warstwy rogowej (hiperkeratoza)
• Stany zapalne
• Występowanie brodawczaka płaskonabłonkowego i raka

Ze względu na brak anatomicznego odpowiednika przedżołądka gryzoni u ludzi, znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka u pacjentów jest ograniczone.¹⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Wpływ na płodność

Przeprowadzono badania wpływu fumaranu dimetylu na płodność samców i samic szczurów:

• Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg m.c./dobę przed parzeniem i w okresie parzenia nie wpływało na płodność samców, aż do najwyższej badanej dawki (co najmniej dwa razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC)²⁰
• Doustne podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę przed parzeniem, w okresie parzenia i do 7. dnia ciąży powodowało:²¹
  • Zmniejszenie liczby faz płodnych w okresie 14-dniowym
  • Zwiększenie liczby zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym

  Te efekty obserwowano po najwyższej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Mimo tych zmian, nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów.²²

Przenikanie przez łożysko

Badania wykazały, że fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi płodu zarówno u szczurów, jak i u królików. Stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił:²³

• Od 0,48 do 0,64 u szczurów
• 0,1 u królików

Istotne jest, że nie obserwowano wad rozwojowych po żadnej dawce fumaranu dimetylu zarówno u szczurów, jak i u królików.²⁴

Toksyczność w okresie organogenezy

Badania wpływu fumaranu dimetylu w okresie organogenezy przeprowadzono u szczurów i królików:

U szczurów podawanie fumaranu dimetylu w doustnych dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę ciężarnym samicom w okresie organogenezy:²⁵

• Wywoływało działania niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie wyższych od dawki zalecanej (na podstawie AUC)
• Prowadziło do niskiej masy ciała płodów oraz opóźnienia kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie wyższych od dawki zalecanej (na podstawie AUC)

Niższą masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na matkę (zmniejszenie masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu).²⁶

U królików doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg m.c./dobę ciężarnym samicom w okresie organogenezy:²⁷

• Nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu
• Prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie wyższych od dawki zalecanej
• Powodowało większą liczbę poronień po dawkach 16-krotnie wyższych od dawki zalecanej (na podstawie AUC)

Toksyczność w ciąży i laktacji

Doustne podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę w trakcie ciąży i laktacji powodowało następujące efekty po dawkach 11-krotnie wyższych od dawki zalecanej (na podstawie AUC):²⁸

• Obniżenie masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1
• Opóźnienie dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1

Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Niższą masę ciała potomstwa uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na matkę.²⁹

Badania u młodych zwierząt

Przeprowadzono dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiekowi około 3 lat i powyżej).³⁰ Badania te wykazały:

• Podobną toksyczność wobec narządów docelowych (nerki i przedżołądek) jak u dorosłych zwierząt³¹
• W pierwszym badaniu, fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, efekty neurobehawioralne ani płodność samców i samic aż do najwyższej dawki 140 mg/kg m.c./dobę (około 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC u dzieci i młodzieży)³²
• W drugim badaniu u młodych samców szczurów nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców aż do najwyższej dawki fumaranu dimetylu wynoszącej 375 mg/kg m.c./dobę (około 15-krotność przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży)³³

Wpływ na układ kostny

W badaniach u młodych samców szczurów zaobserwowano:³⁴

• Zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość kości w kości udowej
• Zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość kości w kręgach lędźwiowych

Podobne zmiany w densytometrii kości obserwowano również u młodych szczurów po doustnym podaniu fumaranu diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do tego samego aktywnego metabolitu (fumaranu monometylu) in vivo.³⁵

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów wynosi około 1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży.³⁶ Możliwy jest związek tych efektów kostnych z niższą masą ciała, chociaż nie można wykluczyć bezpośredniego mechanizmu działania.³⁷

Wyniki dotyczące kości mają ograniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie tych wyników dla oceny ryzyka klinicznego nie jest w pełni poznane.³⁸